二价新冠肺炎疫苗——一个警示故事

Paul A. Offit

随着病毒的进化，原始毒株很快被一系列变种所取代。在2020年和2021年的美国，这种变体包括D614G、alpha和delta，每一种都比前一种变体更具传染性。在2021年3月至12月期间进行的一项涉及8100名免疫正常成年人的美国研究中，两剂mRNA疫苗——由食品药品监督管理局(FDA)批准，由疾病控制和预防中心(CDC)在2020年12月推荐——继续防止这三种病毒变异体导致的住院。对于针对新型冠状病毒病毒(一种潜伏期短的粘膜感染)的疫苗来说，预防严重疾病是唯一合理且可实现的目标。

2021年11月，在南部非洲发现了一种新的变种，称为omicron(亚变种BA.1)。omicron变体在刺突蛋白中包含惊人数量的突变(超过30个)，包括至少15个受体结合结构域(中和抗体的主要靶点)的突变。研究人员发现，从接种过新型冠状病毒疫苗或之前感染过该病毒的人群中获得的血清样本，对BA.1的中和活性明显低于对祖先毒株和其他毒株的中和活性。此外，许多市售单克隆抗体制剂对这种变异体无效。尽管令人欣慰的是来自南部非洲的早期数据显示先前的感染或疫苗接种可预防由奥米克龙引起的严重疾病，公共卫生官员担心BA.1毒株对现有新冠肺炎疫苗和疗法的有效性构成严重威胁。

鉴于使用mRNA技术对变异毒株做出快速反应的能力，二价疫苗被创造出来以应对这种新的威胁。在2022年1月和2月，Pfizer-BioNTech生产了一种二价疫苗，含有15 μg针对新型冠状病毒祖先毒株的mRNA和15 μg针对BA.1的mRNA。Moderna使用了25 μg针对相同两种毒株的mRNA。合并数量反映了每个公司成人单价加强剂量中的mRNA量(辉瑞BioNTech为30 μg，Moderna为50 μg)。

2022年6月28日，来自辉瑞BioNTech和Moderna的研究人员向FDA的疫苗和相关生物制品咨询委员会(我是该委员会的成员)提交了他们二价疫苗的数据。结果令人失望。二价加强剂产生的抗BA.1的中和抗体水平仅为单价加强剂的1.5至1.75倍。以前公司疫苗的经验表明，这种差异不太可能有临床意义。安全数据令人放心。在FDA公布时，BA.1已不再在美国流行，取而代之的是更具免疫逃避性和传染性的奥密克戎亚变异体。但是冬天即将来临。FDA咨询委员会感觉到应对这些免疫逃避毒株的紧迫性，投票批准二价疫苗，并认为它们将针对omicron亚变异体BA.4和BA.5，这两种病毒当时占流行毒株的95%以上。

一系列快速决策接踵而至。2022年6月29日，即顾问委员会会议后的第二天，拜登政府同意购买1.05亿剂辉瑞BioNTech的含BA.4和BA.5 mRNA的二价疫苗。一个月后，2022年7月29日，政府同意购买6600万剂Moderna的二价疫苗，打算在秋季和冬季提供这两种疫苗。2022年9月1日，FDA撤销了单价疫苗加强剂的紧急使用授权，CDC建议12岁或以上的所有人使用二价疫苗加强剂。2022年10月12日，CDC将这一建议扩展到包括所有5岁或以上的人。此时，没有来自人类的数据，包括免疫原性数据，可用于比较单价和二价疫苗针对BA.4和BA.5的相对保护能力。

2022年10月24日，何定国及其同事发布了一项研究结果，该研究检查了接受单价或二价加强剂量后针对BA.4和BA.5的中和抗体水平。他们发现两组之间“任何新型冠状病毒变异体的中和作用没有显著差异”，包括BA.4和BA.5。一天后，丹·巴鲁赫和他的同事发表了一项类似的研究结果，发现“在单价和二价mRNA增强剂的作用下，BA.5[中和抗体]滴度是相当的。”巴鲁赫和他的同事还注意到单价加强组和二价加强组参与者之间的CD4+或CD8+ T细胞反应没有明显差异。两个研究小组都没有发现二价增强剂能引发更好的免疫反应。结果现在发表在杂志。

为什么使用二价疫苗显著增加BA.4和BA.5中和抗体的策略失败了？最可能的解释是印记。用二价疫苗免疫的人的免疫系统，所有人以前都接种过疫苗，都对新型冠状病毒的祖先毒株产生了反应。因此，它们可能对BA.4和BA.5与祖先毒株共有的表位产生反应，而不是对BA.4和BA.5上的新表位产生反应。这种效应可能通过用单独的BA.4和BA.5 mRNA或用更大量的BA.4和BA.5 mRNA免疫人来缓解。支持这些策略的证据可以在Pfizer-BioNTech关于其含BA.1的二价疫苗的数据中找到，该数据显示，注射含30 μg或60 μg BA.1 mRNA的单价疫苗或含30 μg BA.1 mRNA和30 μg祖先毒株mRNA的二价疫苗的人比接受含每种类型mRNA各15 μg的二价疫苗的人产生更强的BA.1特异性中和抗体反应。

2022年11月22日，CDC公布了BA.4和BA.5 mRNA疫苗在接受加强剂量后2个月内预防症状性感染的有效性数据。对于2-3个月前接种单价疫苗的人，与二价加强剂量相关的额外保护范围为28-31%。对于那些在8个月前接种单价疫苗的人来说，额外的保护从43%到56%不等。鉴于之前的研究结果，这种对一般轻微疾病的适度保护性增加很可能是短暂的。截至2022年11月15日，推荐接种二价疫苗的人群中只有约10%接种了二价疫苗。到2022年12月，BA.4毒株不再流行，BA.5在流行的新型冠状病毒毒株中所占比例不到25%，部分被更具免疫逃避性的毒株取代，如BQ.1、BQ.1.1、BF.7、XBB和XBB.1

从我们使用二价疫苗的经验中可以学到什么？

幸运的是，新型冠状病毒变种还没有进化到可以抵抗由疫苗接种或先前感染提供的针对严重疾病的保护。如果发生这种情况，我们将需要创造一种变种特异性疫苗。虽然用二价疫苗加强免疫可能具有与单价疫苗加强免疫相似的效果，加强剂量可能最好留给最有可能需要预防严重疾病的人—具体来说，老年人、患有多种并存疾病的人(这使他们处于患严重疾病的高风险中)以及免疫功能低下的人。与此同时，我认为我们应该停止通过给健康的年轻人注射含有可能在几个月后消失的毒株的mRNA的疫苗来预防所有有症状的感染。

Offit PA. Bivalent Covid-19 Vaccines - A Cautionary Tale. N Engl J Med. 2023 Jan 11. doi: 10.1056/NEJMp2215780. Epub ahead of print. PMID: 36630616.