B群脑膜炎球菌疫苗(4CMenB)对儿童的有效性

Castilla J

摘要

背景

2015年9月开始，在西班牙，基于蛋白质的四组分B群脑膜炎球菌疫苗(4CMenBBexsero)可以被私人购买。

方法

我们进行了一项全国性的匹配病例对照研究，以评估4CMenB在预防儿童侵袭性脑膜炎球菌病方面的有效性。该研究包括西班牙2015年10月5日至2019年10月6日期间年龄小于60个月的儿童中所有实验室确认的侵袭性脑膜炎球菌病病例。根据出生日期和省份，每个病例患者与四个对照相匹配。使用多变量条件逻辑回归比较病例患者和对照的4CMenB疫苗接种状况。

结果

我们比较了306例患者(243例[79.4%]血清组B疾病)和1224例对照。共有35名病例患者(11.4%)和298名对照组(24.3%)接受了至少一剂4CMenB。4CMenB完全疫苗接种(定义为接受至少2剂，按照制造商的建议给药)对任何血清群引起的侵袭性脑膜炎球菌疾病的有效性为76% (95%可信区间[CI]，57至87)，部分疫苗接种的有效性为54% (95% CI，18至74)。完全疫苗接种导致针对脑膜炎球菌血清组B疾病的有效率为71% (95% CI，45至85)。至少一剂4CMenB的疫苗对血清B群疾病的有效性为64% (95% CI，41-78)，对非血清B群疾病的有效性为82% (95% CI，21-96)。使用基因脑膜炎球菌抗原分型系统，在44例患者中检测到预期被4CMenB覆盖的血清群B菌株，这些患者均未接种疫苗。

结论

发现用4CMenB完全接种可有效预防5岁以下儿童中血清群B和非血清群B脑膜炎球菌的侵袭性疾病。

脑膜炎奈瑟菌是婴儿和儿童严重疾病的主要原因。在引入血清群C疫苗后，血清群B脑膜炎球菌已成为欧洲侵袭性脑膜炎球菌病的主要原因。

基于四组分蛋白的脑膜炎球菌B疫苗(4CMenBBexsero，GSK)于2013年在欧盟获得许可。该疫苗由三种重组抗原(因子H结合蛋白、奈瑟球菌肝素结合抗原和奈瑟球菌粘附素A)以及含有来自菌株NZ98/254的孔蛋白A亚型P1.4的外膜囊泡组成。4CMenB的授权基于免疫原性研究的结果。一项观察性研究表明，B血清群脑膜炎球菌疾病患者接种疫苗的比例低于普通人群，B血清群疾病在符合疫苗接种条件的婴儿中的发病率低于不符合疫苗接种条件的婴儿。进一步的免疫原性研究证实了这些初步结果。

尽管一些国家已经将4CMenB引入公共资助的婴儿免疫计划，这种疾病的低发病率限制了商业化后有效性研究的进行。少数已发表的评估得出的有效性估计值从59.1%(英国的两剂初始方案加1年加强方案)到93.6%(意大利托斯卡纳的四剂方案)。因为4CMenB疫苗抗原不是血清组B脑膜炎球菌所独有的，所以该疫苗也可能对其他血清组引起的疾病有保护作用。

在西班牙，公共资助的免疫计划包括自2000年以来为所有儿童提供的脑膜炎球菌C结合疫苗，以及自2015年以来为具有侵袭性脑膜炎球菌疾病高风险条件(即脑膜炎球菌疾病史、补体缺乏、eculizumab治疗、解剖或功能性无脾症以及造血干细胞移植)的人提供的4CMenB。此外，4CMenB可私人购买，西班牙儿科协会建议所有2个月或以上的儿童接种疫苗。这导致疫苗接种覆盖率逐步增加。4CMenB的暂时短缺可能会推迟一些儿童的疫苗接种计划。在本研究中，我们旨在评估4CMenB在60个月以下儿童中预防侵袭性脑膜炎球菌病的有效性。

疫苗接种状况

脑膜炎球菌免疫(使用4CMenB、血清群C结合物或ACWY[血清群A、C、W-135和Y]疫苗)的数据来自电子区域疫苗接种登记处。4CMenB疫苗接种状态根据制造商的建议进行分类(中的表S1补充附录可在NEJM.org上获得)，其中包括婴儿疫苗接种时间表从2个月大开始，第二剂疫苗应在60天或更长时间后进行完整的初次疫苗接种。在6个月前接种疫苗的儿童中，需要在12至15个月大时进行加强剂量，以使儿童被视为完全免疫。对于在6个月或之后开始接种系列疫苗的儿童，在第二年需要加强剂量。在24个月大时开始接种系列疫苗的儿童在接受第二剂疫苗后被视为完全免疫。为了给免疫反应留出时间，对首个病例日期前14天内施用的疫苗剂量进行了单独考虑。确定了病例患者在首个病例日期的疫苗接种状态；对于匹配的对照组，使用其各自病例患者的首个病例日期同一天的疫苗接种状态。

讨论

我们发现，用4CMenB完全接种预防任何血清群引起的脑膜炎球菌疾病的有效性为76%,预防血清群B引起的疾病的有效性为71%,预防非血清群B脑膜炎球菌引起的疾病的有效性为92%。此外，当由于年龄小或疫苗短缺问题而未完成疫苗接种方案时，接种至少一剂4CMenB显示出中度预防效果(54%)。在对最严重病例的分析中，对有效性的估计与主要分析中的估计相似，鉴于预防严重疾病是疫苗接种计划的主要目标，这些发现尤其相关。

针对血清组B疾病的疫苗有效性估计值(71%)与西班牙4CMenB覆盖的菌株引起的病例百分比(68.7%)一致。在接种疫苗的儿童中没有检测到由预期被4CMenB诱导的抗体中和的菌株引起的病例，这表明针对由gMATS结果显示为4CMenB覆盖的菌株的疫苗具有高效力。对疫苗未覆盖的病例的分析也表明了疫苗可能的效果。因为gMATS分析提供了4CMenB所覆盖菌株的保守估计，所以发现一些针对gMATS阴性病例的疫苗保护作用并不奇怪，特别是在完全接种疫苗的儿童中。

2岁后完全4CMenB疫苗接种的有效性似乎较低，并且从2岁或2岁以上开始接种方案。在这种疫苗接种方案的追赶策略中，两次初始剂量可能相隔不到2个月，并且通常不需要加强剂量。

儿童年龄和疫苗接种计划之间的高度相关性使我们无法对每个变量的独立作用得出结论。疫苗覆盖的脑膜炎球菌菌株百分比的变化和免疫力的可能减弱也是需要考虑的因素。然而，我们没有在完全接种疫苗的儿童中发现免疫力下降的证据。敏感性分析支持了研究结果，并减少了因纳入年龄不足以完全接种疫苗的儿童或未接受公共资助疫苗的儿童而产生的偏差。

本研究中获得的针对血清群B脑膜炎球菌疾病的有效性估计值与其他国家的结果一致。Parikh等人使用筛选方法评估了英格兰婴儿的4CMenB疫苗接种计划，观察到两剂疫苗的有效率为82.9%。Ladhani等人更新了这一分析，发现在第二年期间，两次剂量启动方案的有效性下降至52.7%，两次剂量后加强剂量的有效性下降至59.1%。葡萄牙一项基于医院的匹配病例对照研究显示，在儿童和青少年中有效率为79%。在意大利的两个地区，筛查方法显示四剂方案的有效率为93.6%，三剂方案的有效率为91.0%。4CMenB覆盖的菌株百分比的差异和疫苗接种时间表可以解释这些估计上的差异。此外，4CMenB已被用于控制血清组B疾病的爆发，在接种者中未检测到病例。

已经提出4CMenB对由除血清群B以外的脑膜炎球菌血清群引起的侵袭性疾病的有效性，并且可以通过疫苗成分不是血清组B所独有的事实来解释。我们的研究结果表明，针对由其他血清组引起的疾病的有效性与针对血清组B疾病的有效性相似。研究期间在西班牙由血清群W引起的大多数病例涉及在英格兰检测到的相同菌株，根据MATS结果显示其被4CMenB覆盖。然而，4CMenB并未显示出对致病脑膜炎球菌的携带有影响。

患有侵袭性脑膜炎球菌病的儿童入住重症监护室的比例很高。然而，这些病人经常被送入重症监护室进行短期观察，以防病情恶化。

这项研究有一些局限性。除了疫苗在预防由任何血清群引起的疾病和由血清群B引起的疾病方面的有效性之外，该研究的规模较小；因此，应谨慎看待其他结果。因为4CMenB可以私人购买，较高的社会经济地位可能与较高的疫苗覆盖率相关；此外，较高的社会经济地位被认为与较低的脑膜炎球菌疾病发病率有关。这种潜在的混杂因素只能通过出生和居住省份的匹配得到部分控制，并可能导致对有效性的高估。然而，以下情况可能会淡化这种偏倚的影响:4CMenB疫苗接种是为高风险儿童提供的公共资助，疫苗短缺影响所有儿童，无论他们的家庭收入水平如何，接种疫苗的决定是基于每个儿童的个体儿科医生的建议，尽管疫苗覆盖率显著增加，但疫苗有效性在研究期间没有实质性变化，观察到的高有效性不能完全用这种偏倚来解释。gMATS的结果并不适用于B血清群引起的所有儿童病例，一些病例产生了不可预测的结果，并且不能排除测试和未测试患者之间gMATS结果差异的可能性。这项研究主要是回顾性的；然而，我们认为信息来源是可靠的。

本研究的优势在于通过匹配变量进行的具有可比性的个体匹配病例对照设计、相对大量的病例、免疫登记的使用以及全国范围的代表性。由于4CMenB的疫苗接种在研究期间没有得到公共资助，因此疫苗接种覆盖率达到中等水平，疫苗短缺增加了疫苗接种模式的多样性。

在5岁以下的西班牙儿童中，用4CMenB完全接种疫苗可有效预防由血清群B和非血清群B脑膜炎球菌引起的侵袭性疾病。这一证据可能有助于决定是否将这种疫苗纳入儿童侵袭性脑膜炎球菌病是一个问题且其预防是优先事项的国家的免疫规划。

Castilla J, García Cenoz M, Abad R, Sánchez-Cambronero L, Lorusso N, Izquierdo C, Cañellas Llabrés S, Roig J, Malvar A, González Carril F, Boone ALD, Pérez Martín J, Rodríguez Recio MJ, Galmés A, Caballero A, García Rojas A, Juanas F, Nieto M, Viloria Raymundo LJ, Martínez Ochoa E, Rivas AI, Castrillejo D, Moreno Pérez D, Martínez A, Borràs E, Sánchez Gómez A, Pastor E, Nartallo V, Arteagoitia JM, álvarez-Fernández B, García Pina R, Fernández Arribas S, Vanrell J, García Hernández S, Mendoza RM, Méndez M, López-Tercero MM, Fernández-Rodríguez á, Blanco á, Carrillo de Albornoz FJ, Ruiz Olivares J, Ruiz-Montero R, Limia A, Navarro-Alonso JA, Vázquez JA, Barricarte A. Effectiveness of a Meningococcal Group B Vaccine (4CMenB) in Children. N Engl J Med. 2023 Feb 2;388(5):427-438. doi: 10.1056/NEJMoa2206433. PMID: 36724329.