迫切需要下一代新冠肺炎疫苗

Peter W. Marks， MD， PhD; Philip A. Gruppuso， MD; Eli Y. Adashi， MD， MS

尽管有安全有效的疫苗，新型冠状病毒病毒仍在全球肆虐。疫苗获取问题和整个疫情的犹豫不决是部分原因。然而，传染性越来越强的变异体似乎在不断发展，最近包括BF.7和BQ.1.1，这给医疗干预，特别是疫苗带来了重大挑战。

为了应对新型冠状病毒病毒的持续遗传进化，美国美国食品药品监督管理局批准了两种可用的信使RNA (mRNA)新冠肺炎疫苗的二价加强剂(原型株加BA.4/BA.5 Omicron变体)，以应对导致住院和死亡的疾病浪潮。这些更新的疫苗也可以减少有症状疾病的数量和相关的卫生保健使用。然而，这些二价加强剂的引入可能仅代表一种权宜之计，直到出现需要额外加强免疫接种或改进当前一代疫苗的变体。

现有的新冠肺炎疫苗在疫情期间产生了深远的积极影响，减少了住院和死亡。然而，那些处于新冠肺炎严重后果风险中的人，尤其是老年人，需要加强疫苗接种以维持这种保护水平。对高危人群反复接种疫苗的需求，加上记录在案的大约每3至4个月出现一种新的显性新型冠状病毒变种，造成了公共卫生困境。¹作为应对全球人群中新冠肺炎的长期策略，继续沿着目前产生和施用变异特异性疫苗加强剂的道路是不够的。

还有一种风险是，最终会出现一种变异，逃避当前这一代针对严重疾病的疫苗所提供的保护。迄今为止，老年人感染新型冠状病毒病毒的经验表明，较高的抗体滴度往往与预防严重新冠肺炎更相关。因此，老年人可能有成为最易受缺乏足够抗体覆盖的这种新变体影响的初始群体的风险。因此，需要认真考虑开发明显改进的新一代新型冠状病毒疫苗，以提供更长的保护期和更大的范围。

根据迄今为止新冠肺炎和其他疫苗的经验，学术和工业研究人员和赞助者以及政府机构需要探索开发新疫苗的各种方法。一个处理这种发展的潜在模型在疫情开始时被成功使用，当时“曲速行动”评估了许多全球疫苗类型，并专注于推进几个有希望的候选疫苗，完全知道大多数最终不会被发现符合为具有足够效力的安全疫苗设定的标准。很可能需要这种集中的努力以及技术和财政资源来克服开发具有所需保护程度和持续时间的疫苗的努力所固有的重大挑战。

开发下一代针对新型冠状病毒的疫苗将是一项艰巨的任务。几乎可以肯定，这项工作需要的不仅仅是简单地对当前一代疫苗进行渐进式改造。尽管mRNA疫苗平台的经验已经能够在没有大规模临床试验的情况下授权疫苗的更新版本，但当对疫苗进行更重大的修改时，临床效果往往是意想不到的。貌似有益的生物特性往往会产生意想不到的后果。因此，除非可以确定与新冠肺炎保护持续时间密切相关的保护相关性，否则很可能需要进行类似于目前批准或许可的新冠肺炎疫苗初始试验的大规模随机临床试验，而不是依赖免疫桥接来推断疫苗的有效性，以确定这些新疫苗的有效性。

简单地用新的变异体序列更新现有的疫苗构建体，或者甚至制造覆盖几个变异体的三价或四价疫苗，都不太可能提供长期阻断病毒传播所需的保护深度和广度。对照良好的临床试验也完全不清楚，通过鼻内途径施用现有疫苗(一些国家甚至已经批准)是否会比现有一代新冠肺炎疫苗提供真正有意义的益处。最近在早期临床试验中鼻内给药的病毒载体疫苗的令人失望的结果说明了这种局限性。

然而，情况远非毫无希望，因为目前正在研究未来新冠肺炎疫苗开发的其他方法，包括通过或不通过鼻内给药实现改善粘膜免疫的潜在有效方法。这些方法可能包括，在许多其他方法中，靶向不可变的、免疫原性的、中和抗体可及的S蛋白病毒序列；包括来自病毒的其他靶标，如膜、包膜或核壳蛋白的部分；使用随机排列的受体结合结构域的纳米颗粒靶向保守或封闭(结构隐藏)的表位；以及开发基于T细胞受体构建体的疫苗，所述T细胞受体构建体特异性识别新型冠状病毒RNA依赖的RNA聚合酶。

那么，如何定义这些新疫苗的成功呢？为了真正代表这一领域的重大进展，疫苗接种提供的保护需要适用于可能出现的各种潜在变异。就实际的有效性水平而言，对这种疫苗的最低期望可以采用在寻找可接受的“通用”流感疫苗时使用的标准。美国国家过敏和传染病研究所将流感疫苗的阈值定义为在预防流感样疾病方面至少有75%的有效性，实现持续至少1年的持久保护，并适用于所有年龄组。更进一步的目标是，理想情况下，疫苗不仅可以防止住院、死亡和导致医疗保健使用增加的症状性疾病，还可以减少病毒传播。即使使用传播适度减少40%至60%的成功标准，预计也会对疫情控制产生显著的积极影响。

新型冠状病毒对个人和人群的持续不利影响使得迫切需要开发下一代疫苗。新型冠状病毒造成的负面影响远远超出了新冠肺炎的急性并发症，延伸到了后新冠肺炎时代。鉴于我们迄今为止对这种病毒、人类对感染的反应以及接种疫苗后保护的免疫相关性的所有了解，在开发改良疫苗方面取得成功显然将是一项重大挑战。然而，显然需要尝试生产能产生广泛持久免疫力的疫苗。此外，尽管减少病毒传播是一个困难的目标，但对全球公共卫生的潜在好处是深远的，足以值得接受这一挑战。特别是，如果可以通过一种相对便宜、易于接种、室温保存的疫苗来获得减少疾病传播的免疫力，那么世界人口的很大一部分就可以很容易地获得免疫，或许可以减缓令人不安的变种的出现。

我们在应对新型冠状病毒和新冠肺炎提出的病毒学和免疫学挑战时所学到的东西，以及开发下一代疫苗所带来的技术和制造方面的进步，可能会在我们这个传染病不断出现和再次出现的时代广泛有益于公共卫生。

 Marks PW, Gruppuso PA, Adashi EY. Urgent Need for Next-Generation COVID-19 Vaccines. JAMA. 2023 Jan 3;329(1):19-20. doi: 10.1001/jama.2022.22759. PMID: 36484995.

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