扎伊尔埃博拉病毒疾病疫苗的随机试验

背景

关于免疫反应的快速性以及用于预防扎伊尔埃博拉病毒疾病的疫苗的持久性和安全性，仍然存在问题。

方法

作者进行了两项随机、安慰剂对照试验，一项涉及成人，一项涉及儿童，以评估针对扎伊尔埃博拉病毒疾病Ad26的三种疫苗方案的安全性和免疫反应。56天后接种MVA-BN-Filo(Ad26-MVA组)，56天后接种 rVSVΔG-ZEBOV-GP，然后接种安慰剂(rVSV组)，56天后接种 rVSVΔG-ZEBOV-GP，然后接种 rVSVΔG-ZEBOV-GP(rVSV-加强组)。主要终点是12个月时的抗体反应，定义为12个月抗体浓度至少为200酶联免疫吸附测定单位(EU)/ml，抗体浓度比基线增加至少4倍。

结果

共有1400名成人和1401名儿童接受了随机分组。在成人和儿童中，注射部位反应和症状(例如发热和头痛)的发生率在接受第一次和第二次或加强疫苗接种后的一周内高于接受安慰剂接种后的一周内，但在随后的时间点则没有。这些活动大多是低级的。在第12个月，在Ad26-MVA组中，共有41%的成人(滴度，401 EU/ml)和78%的儿童(滴度，828 EU/ml)有反应；rVSV组分别有76%(滴度，992 EU/ml)和87%(滴度，1415 EU/ml)的反应；rVSV加强组分别有81%(滴度，1037 EU/ml)和93%(滴度，1745 EU/ml)的反应；安慰剂组分别有3%(滴度，93EU/ml)和4%(滴度，67eu/ml)的反应(疫苗与安慰剂的所有比较P<0.001)。在成人和儿童中，从第14天开始，疫苗的抗体反应与安慰剂不同。

结论

本次试验中未发现任何安全问题。对于所有三种疫苗方案，从第14天到第12个月观察到免疫反应。(由美国国立卫生研究院等资助；普雷瓦茨ClinicalTrials.gov数，NCT02876328。在新标签页中打开；PREVAC ClinicalTrials.gov number, NCT02876328. opens in new tab; EudraCT numbers, 2017-001798-18. opens in new tab and 2017-001798-18/3rd. opens in new tab; and Pan African Clinical Trials Registry number, PACTR201712002760250. opens in new tab.)

扎伊尔伊波拉病毒疾病(EVD)爆发具有高死亡率和发病率，给受影响国家的公共卫生系统带来巨大的财政和后勤负担，并可能导致世界范围的混乱。EVD卷土重来的风险无时不在，EVD在刚果民主共和国和几内亚的反复出现就突显了这一点。

预防EVD病毒的两种疫苗策略——基于重组水泡性口炎病毒(rVSV)的疫苗，表达病毒表面糖蛋白扎伊尔埃博拉病毒(ZEBOV; the rVSVΔG-ZEBOV-GP疫苗)和编码zeb ov糖蛋白的26型腺病毒载体疫苗(Ad26.ZEBOV)，然后是加强剂量的改良安卡拉痘苗病毒株(MVA-BN-Filo)—已获得世界卫生组织(WHO)的资格预审资格，并在最近的埃博拉疫情中使用。 rVSVΔG-ZEBOV-GP疫苗被设计为单剂量疫苗，并被推荐用于暴发期间暴露于高风险人群的反应性环状疫苗接种；环策略用于识别联系人和联系人的联系人。Ad26.ZEBOV–MVA-BN-Filo联合疫苗是一种两剂方案，疫苗间隔56天给药，最近被推荐用于有一定EVD风险但不被认为是高风险的人。

作者在此报告两项随机安慰剂对照试验的结果，一项涉及成人，另一项涉及儿童，由西非埃博拉疫苗研究伙伴关系(PREVAC)财团根据一项协议进行，以评估这些疫苗的安全性，以及对这些疫苗的抗体反应的快速性和持久性。

这两项试验提供了三种扎伊尔埃博拉疫苗方案在成人和1岁或以上儿童中的免疫原性和安全性数据。在第一次注射后的第14天，用两种疫苗(即Ad26.ZEBOV 和 rVSV)。在Ad26-MVA组的成人和儿童中，在第3个月(接受第二剂后28天)，在rVSV组的成人和儿童中，在第28天，在rVSV-加强组的成人和儿童中，在第63天和第3个月，在rVSV-加强组的儿童中，观察到各组中有反应的参与者的百分比峰值。

没有普遍认同的对EVD的保护性免疫相关性，在这项试验中，作者无法评估对疾病的保护作用，因为没有EVD的偶发病例。然而，已经表明糖蛋白结合抗体的水平与非人灵长类和人类的中和抗体滴度密切相关。此外，使用单一剂量 rVSVΔG-ZEBOV-GP的临床试验结果，200 EU/ml的阈值，以及抗体浓度从基线增加2倍或更多，似乎是该疫苗保护作用的合理相关性。因此，基于免疫原性数据的分析，如本文报道的分析，对评估EVD疫苗接种策略是有用的。

在大多数参与者中，至少12个月内，埃博拉表面糖蛋白抗体的几何平均浓度高于200 EU/ml的阈值。该研究领域的挑战之一是抗体水平的测量存在相当大的可变性。如中所述补充附录结果的可变性是随着时间的推移和测试实验室的功能而变化的。然而，汇集不同实验室和国家结果的结果在质量上与单独考虑的每个实验室和国家的结果相似。

鉴于针对EVD的疫苗通常是在疫情爆发期间向有感染风险的人群施用的，因此研究抗体反应的早期动力学非常重要。在这方面，从第14天开始，rVSV G-zeb ov-GP和Ad26.ZEBOV疫苗接种导致几何平均抗体浓度增加。

对几种疫苗来说，使用初次免疫后进行加强免疫是标准做法。埃博拉病毒rVSV加强免疫的数据有限。在这项试验中，在第56天第二次注射 rVSVΔG-ZEBOV-GP的效果仅提供了抗体浓度的短暂增加，这一发现与在其他减毒活疫苗中观察到的反应一致。附加试验(例如，ClinicalTrials.gov number, NCT02788227)正在进行中，以确定稍后给予的加强剂的效果。

作者观察到Ad26–MVA和rVSV疫苗在儿童中的抗体浓度高于成人。这些数据与包括Ad26在内的各种不同疫苗的研究结果一致。泽博夫–MVA-BN-菲洛和rvsvδG-泽博夫-GP，可能反映了儿童比成人更完整的免疫系统。在宿主遗传和环境因素的基础上也可以观察到反应的差异。还表明，接种 rVSVΔG-ZEBOV-GP的儿童中的抗体动力学特征可能不同于成人。

成人和儿童均未发现安全问题。副作用通常是轻度到中度的，有时间限制，与以前的研究相似。作者关于这些疫苗安全性的研究结果对儿童使用埃博拉疫苗有一定的意义。尽管Ad26–MVA方案已从欧洲药品管理局获得针对1岁或1岁以上人群的上市许可，但rvsvδG-zebo v-GP疫苗的许可迄今仅限于成人。

PREVAC方案和作者的试验结果有几个优点。首先，确定样本大小，以提供合理的力量来分析成人和儿童的抗体和安全性结果。其次，在整个临床试验过程中，通过持续的社区参与和持续的信任建设，获得了良好的随访率。第三，作者分别在成人和儿童中评估了世卫组织免疫专家战略咨询小组(SAGE)推荐的两种EVD疫苗，并与普通安慰剂组进行了比较。最后，这项研究是通过一个国际联盟进行的，该联盟包括来自美国、欧洲和西非的研究和学术机构，它们有着强有力的合作伙伴关系。

这两个试验都有一定的局限性。作者无法评估对疾病的保护或确定保护的相关性。虽然由利比里亚生物医学研究所和NIAID综合研究设施进行的FANG ELISA是在标准质量控制下进行的，并在利比里亚以前的一项试验中用于测量对埃博拉病毒表面糖蛋白的抗体反应，它尚未经过监管提交的验证。如中所述补充附录随着时间的推移，以及在两个实验室之间，埃博拉病毒表面糖蛋白抗体水平的测量结果存在差异。尚未确定人类埃博拉疫苗的免疫保护相关性；因此，不可能比较每种疫苗提供的保护程度，因为疫苗通过不同的平台和潜在的不同机制产生免疫反应。尽管已经表明糖蛋白特异性结合抗体与非人灵长类动物和人类中的中和抗体滴度密切相关，任何潜在的结合抗体阈值都是未知的，超过该阈值，人类将具有高的保护概率。

这两项试验的数据进一步证明了Ad26的免疫原性和安全性。针对成人和儿童的EVD病毒zebo v-MVA-BN-Filo联合疫苗和rvsvδG-zebo v-GP疫苗。对于这些疫苗方案，在注射后14天引发免疫反应，并维持12个月。未发现任何安全性问题，包括1岁的儿童。儿童比成人有更高的免疫反应。

PREVAC Study Team, Kieh M, Richert L, Beavogui AH, Grund B, Leigh B, D'Ortenzio E, Doumbia S, Lhomme E, Sow S, Vatrinet R, Roy C, Kennedy SB, Faye S, Lees S, Millimouno NP, Camara AM, Samai M, Deen GF, Doumbia M, Espérou H, Pierson J, Watson-Jones D, Diallo A, Wentworth D, McLean C, Simon J, Wiedemann A, Dighero-Kemp B, Hensley L, Lane HC, Levy Y, Piot P, Greenwood B, Chêne G, Neaton J, Yazdanpanah Y. Randomized Trial of Vaccines for Zaire Ebola Virus Disease. N Engl J Med. 2022 Dec 14. doi: 10.1056/NEJMoa2200072. Epub ahead of print. PMID: 36516078.