达到新冠肺炎里程碑—疫苗保护的相关性

基于应用经过验证的相同检测法开展的数项协调随机3期试验，研究人员快速确定了COVID-19疫苗的防护力相关指标（CoP），这是疫苗学领域的一大成功。CoP是一项免疫指标，通过其可快速预测疫苗对临床相关结局的预防效力。该指标水平在完成疫苗接种方案后短时间内（2～4周）测定，并作为可采取行动的决策基础，上述决策如监管机构批准将某一有效疫苗用于关键随机3期试验并未纳入其中的新人群，或者批准之前证实有效的疫苗的精制版。

一旦确定CoP，如果临床免疫桥接研究证实CoP达到足够高水平，即可将其用作临时或全面批准某一疫苗用于特定用途时的主要终点。例如，美国食品药品管理局（FDA）根据中和抗体滴度的比较结果，将批准的mRNA-1273（Moderna）和BNT162b2（辉瑞-BioNTech）COVID-19疫苗适用人群从年龄较大人群扩大到年龄较小人群。此外，FDA指南和国际药品监管机构联盟（International Coalition of Medicines Regulatory Authorities）发布的欧洲药品管理局（European Medicines Agency）声明建议，依据证明CoP终点非劣效性或优效性的临床免疫桥接研究批准新疫苗株和加强针。CoP的其他应用包括确保不同批次疫苗的一致性，支持联合接种其他疫苗的建议，以及确定适当有效期。

对CoP有困惑是可以理解的，因为确定CoP的过程中涉及诸多复杂问题，并且CoP的不同用途需要不同的验证方法。证明一项指标是CoP的证据通常有五个主要来源：在感染诱导的免疫应答与结局之间建立关联的自然史研究，在动物或人体中开展的疫苗激发（vaccine-challenge）研究，实验性操作免疫指标，从而直接评估机制性因果关系的研究（如通过接种不良剂量疫苗或应用抗体被动转移），量化疫苗效力和疫苗个体接种者免疫指标水平之间关系的效力试验，以及对一系列效力试验（在疫苗效力与免疫指标平均水平之间建立关联的效力试验）进行的荟萃分析。

从全部五个来源获得的有力证据证明血清抗S蛋白IgG浓度和抗-SARS-CoV-2中和抗体滴度可作为疫苗对有症状COVID-19预防效力的CoP，简洁起见，本文重点关注中和抗体滴度。荟萃分析已确定标准化平均滴度和疫苗效力高度相关，并且非人灵长类动物激发研究均证明中和抗体滴度是机制性CoP。美国政府的COVID-19疫苗防护力相关指标项目（COVID-19 Vaccine Correlates of Protection Program ）在四种疫苗的3期试验中评估了CoP：mRNA-1273的COVE试验、Ad26.COV2.S的ENSEMBLE试验、NVX-CoV2373的PREVENT-19试验、ChAdOx1 nCoV-19的AZD1222试验（美国/智利/秘鲁）及ChAdOx1 nCoV-19的COV002试验（英国）。疫苗效力均随着滴度增加而显著增加（图1）。

图1. COVID-19疫苗效力与中和抗体滴度的相关性

图A显示在关于COVID-19疫苗的5项随机试验中，对于基线时SARS-CoV-2检测呈阴性的参与者，与参与者接种疫苗后的中和抗体滴度对应的疫苗效力。疫苗效力的定义为安慰剂接受者相比，疫苗接种者的COVID-19平均风险降低百分比，应用边缘化Cox比例风险模型（marginalized Cox proportional-hazards model）估算。数据来自对四种疫苗开展的试验：mRNA-1273的COVE试验1、Ad26.COV2.S的ENSEMBLE试验（仅美国研究中心）2、NVX-CoV2373的PREVENT-19试验3、ChAdOx1 nCoV-19的AZD1222试验及ChAdOx1 nCoV-19的COV002试验4。COVE、AZD1222和COV002试验在参与者接种第一剂疫苗后第57天，ENSEMBLE试验（美国）在第29天，PREVENT-19试验在第35天测定假病毒50%中和抗体滴度。疫苗效力评估研究的随访期从接种疫苗后2个月到5个月不等。绘制曲线的范围是COVE、ENSEMBLE（美国）、PREVENT-19和AZD1222试验中的抗体滴度第2.5百分位数至第97.5百分位数，以及COV002中的3～140 IU50/mL（IU50表示达到50%抑制所需剂量的国际单位）。所有分析均根据基线风险评分进行了校正；COVE试验还根据合并症及人种和族群进行了校正，AZD1222试验还根据年龄进行了校正。图B显示了这些试验中中和抗体滴度的直方图（相对频率）。

尽管我们认为证据强烈支持将中和抗体滴度定为CoP，但在最近的会议上，关键意见领袖仍强调缺乏CoP。为什么他们对证据的解读与我们不同？一个原因可能是对可部署的CoP采用了不同定义。通常，免疫指标可用作CoP的原因是可以确定一个阈值水平，而该阈值水平可以令人信服地鉴别患突破性COVID-19的疫苗接种者与未感染SARS-CoV-2的疫苗接种者。对于病毒血症是致病关键的感染（如脊髓灰质炎），我们可以确定这样的阈值，因为抗体达到足够高水平即可防止病原体通过血流传播。然而，这并不适用于COVID-19，因为它是由具有侵袭性的黏膜感染所引起的。

获得阈值CoP是理想状况，因为它可以为疫苗审批提供绝对基准，而无需对照疫苗，但这一目标对于COVID-19而言可能无法实现，因为参与者发生暴露的病毒量有很大差异，而且CoP必须能够预测接种疫苗一段随访期内（抗体水平在这段时间内下降）的疫苗效力。这些因素在分析中引入了不可控的变异性，因此即使中和抗体是完美的机制性CoP，COVID-19患者的滴度值也会与SARS-CoV-2非感染者的滴度值有重叠，所有试验中都观察到了这一情况。但上述部分分离，结合前文中全部五种来源的证据，可以验证非阈值CoP。这样的CoP可用于预测疫苗效力，方法是将估计的疫苗效力-滴度曲线（见图1）在滴度分布范围内取平均值。

在对防护力相关指标进行的3期分析中，研究人员探索了将抗原始疫苗株的中和抗体滴度作为CoP，预测对流行毒株（delta[B.1.617.2]和omicron[B.1.1.529]变异株出现之前的原始毒株或变异株）所致COVID-19的预防效力。展望未来，确定和验证对omicron和未来谱系的抗体滴度CoP将至关重要。在3期试验的长期随访中，研究人员正在对防护力相关指标进行研究，他们在测定注射加强针之前和之后，抗流行谱系的滴度，这样就可以进行上述分析，包括确定预防omicron亚变异株所需的抗体滴度是否高于预防delta变异株之前的毒株所需的抗体滴度。这项验证很重要，因为决策（如注射加强针建议）取决于omicron变异株特异性滴度CoP：在2022年6月28日的会议上，FDA疫苗咨询委员将这些滴度作为比较不同疫苗的关键终点。

防护力相关指标分析重点关注3期试验的一项临床结局：有症状COVID-19。这项临床终点适合作为制定决策的依据。但是，CoP可能随着所关注结局的变化而变化，因此应针对不同的终点进行具体评估。在美国政府资助下，对3期临床试验中的防护力相关指标的研究正在进行中，该研究评估一项最重要结局：重症COVID-19。如果只需要相对较少的抗体即可预防重症COVID-19，则在根据临床桥接研究结果审批疫苗时，这些分析可以为其设定相对较低的审批标准。尽管中和抗体是抗感染的机制性CoP，但其他免疫应答（包括Fc-效应分子抗体功能和T细胞功能）在感染发生后也发挥控制感染作用，研究人员应探索依赖其他免疫功能的防护力相关指标。

此外，在接种三剂疫苗的医护人员中，黏膜抗S蛋白IgA是一项防护力相关指标，可预测对omicron变异株感染（通过病毒RNA聚合酶链反应阳性结果确定）的预防作用，这引出了一个问题，即黏膜指标是否是机制性CoP，血清滴度是否是非机制性（无因果关系）CoP。但是，尽管血清滴度可能不是抗初始感染的机制性CoP，但对于反应侵袭性疾病的终点，血清滴度可能是CoP。未来研究中，研究人员还应评估测定抗体和T细胞各个时间点。

结合抗体和中和抗体均已被监管机构作为CoP，并且在预防不同病毒或细菌疾病的十多种疫苗的研究、开发和应用中体现出很高价值。大规模研究已产生稳健证据证明这些抗体指标是COVID-19疫苗的合适CoP，事实上，上述证据比其他类型疫苗的许多CoP的证据要多。FDA在多种COVID-19疫苗的审批中已接受抗流行毒株中和抗体滴度作为CoP。但目前仍有许多有待解答的问题，因为确定这一CoP的试验所纳入的人群既往未感染过SARS-CoV-2，肌内注射了仅含S蛋白的疫苗，并且暴露于delta变异株出现之前的病毒。我们正努力迈向后续里程碑，包括为病毒新变异株、新人群（包括既往感染者）、新疫苗类别COVID-19各个方面（如症状类型、持续时间和严重程度）确定CoP，在这一过程中，我们应认可中和抗体作为当前评估疫苗效力的CoP，近期制定有关疫苗的决策时值得应用。

Gilbert PB, Donis RO, Koup RA, Fong Y, Plotkin SA, Follmann D. A Covid-19 Milestone Attained - A Correlate of Protection for Vaccines. N Engl J Med. 2022 Dec 15;387(24):2203-2206. doi: 10.1056/NEJMp2211314. Epub 2022 Dec 10. PMID: 36507702.