Lecanemab用于早期阿尔茨海默病

可溶性和不溶性聚集淀粉样β蛋白(Aβ)的积聚可能启动或加强阿尔茨海默病的病理过程。Lecanemab是一种人源化IgG1单克隆抗体，以高亲和力结合Aβ可溶性原纤维，正在早期阿尔茨海默病患者中进行测试。

研究者进行了一项为期18个月、多中心、双盲、3期试验，受试者为50-90岁的早期阿尔茨海默病患者(轻度认知障碍或阿尔茨海默病引起的轻度痴呆)，正电子发射断层扫描(PET)或脑脊液检测显示有淀粉样蛋白。参与者以1:1的比例被随机分配接受静脉注射来卡单抗(10mg/Kg体重/2周)或安慰剂。主要终点是18个月时临床痴呆评分与基线相比的变化——方框总和(CDR-SB；范围从0到18，分数越高表示损伤越大)。关键的次要终点是PET淀粉样蛋白负荷的变化，阿尔茨海默病评估量表的14项认知亚量表(ADAS-cog 14；范围，0到90；更高的分数表明更大的损伤)、阿尔茨海默病综合分数(ADCOMS范围，0到1.97；更高的分数表明更大的损伤)，以及阿尔茨海默病合作研究-轻度认知损伤的日常生活活动量表(ADCS-MCI-ADL；范围，0到53；分数越低表明损伤越大)。

共有1795名受试者参加，其中898名接受来卡单抗治疗，897名接受安慰剂治疗。两组在基线时的平均CDR-SB评分约为3.2。18个月时，lecanemab组与基线相比的校正最小二乘均值变化为1.21，安慰剂组为1.66(差异为0.45；95%置信区间[CI]，0.67至0.23；P<0.001)。在一项涉及698名参与者的子研究中，lecanemab组的脑淀粉样蛋白负荷比安慰剂组降低更多(差异为59.1 centiloids；95%置信区间为62.6至55.6)。两组之间相对于基线的有利于lecanemab的变化的其他平均差异如下:对于ADAS-cog14评分，1.44 (95% CI，2.27至0.61；p < 0.001)；对于ADC，0.050 (95% CI为0.074至0.027；p < 0.001)；ADCS-MCI-ADL评分为2.0 (95%可信区间为1.2至2.8；P<0.001)。Lecanemab导致26.4%的参与者出现输注相关反应，12.6%的参与者出现淀粉样蛋白相关影像异常，伴有水肿或渗出。

Lecanemab减少了早期阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白标记物，并在18个月时导致认知和功能指标的下降比安慰剂稍小，但与不良事件相关。需要更长的试验来确定lecanemab在早期阿尔茨海默病中的有效性和安全性。(由卫材和Biogen资助；清晰度广告ClinicalTrials.gov数，NCT03887455。)

目前阿尔茨海默病相关痴呆的治疗药物暂时改善症状，但不改变潜在的疾病进程。一些证据表明，淀粉样蛋白的去除减缓了疾病的发展。一种抗淀粉样蛋白抗体(aducanumab)已经获得食品药品监督管理局的加速批准。

Lecanemab是一种人源化单克隆抗体，它以高亲和力与可溶性淀粉样β(aβ)原纤维结合，已被证明对神经元的毒性大于单体或不溶性原纤维。一项涉及854名早期阿尔茨海默病参与者的2b期剂量发现试验在综合评分(主要终点)12个月变化的贝叶斯分析中未显示来卡单抗和安慰剂之间有显著差异。然而，18个月的分析显示，lecanemab对淀粉样蛋白的清除具有剂量和时间依赖性，并且该药物在某些指标上的临床下降程度低于安慰剂。在该试验中，每2周每公斤体重静脉注射10 mg来卡单抗被确定为合适剂量，淀粉样蛋白相关影像异常(ARIA)伴水肿或渗出(ARIA-E)的发生率为9.9%(症状< 3%)。研究者进行了一项3期试验(Clarity AD)来确定lecanemab在早期阿尔茨海默病参与者中的安全性和有效性。

在这项3期试验中，18个月时CDR-SB评分(主要终点)相对于基线的变化，来卡单抗组小于安慰剂组，有利于来卡单抗。次要临床终点的结果与主要终点的结果方向相同。与单体淀粉样蛋白相比，Lecanemab对Aβ的可溶性聚集种类具有高选择性，对纤维状淀粉样蛋白具有中等选择性；这种特征被认为是针对毒性最大的病理性淀粉样物质。在淀粉样蛋白亚研究中经过18个月的治疗后，lecanemab组的平均淀粉样蛋白水平为22.99 centiloids，低于大约30 centiloids的淀粉样蛋白阳性阈值，高于该阈值则认为参与者的脑淀粉样蛋白水平升高。在涉及整个人群的CSF子研究和血浆分析中，与安慰剂组相比，来卡单抗组淀粉样蛋白、tau蛋白、神经变性和神经炎症(血浆GFAP)的标记物减少的程度更大，但NfL除外，它对神经变性的敏感性低于其他标记物，并且变化的时间进程比其他标记物慢。

CDR-SB评分主要终点的临床意义效应的定义尚未确定；然而，这项试验超出了预期的目标，在18分的范围内，估计治疗差异为0.373分，基线值为3.2，早期阿尔茨海默病的典型特征为0.5至6分。在一项预先指定的探索性和多重性未调整的分析中，在连续两次随访中，全球CDR评分恶化(增加)至少0.5分的时间，进展到痴呆下一阶段的风险比在数字上优于安慰剂。Clarity AD的开放性扩展研究正在进行中，以提供超过18个月的额外安全性和有效性数据。

在lecanemab组中，ARIA-E的发生率为12.6%，ARIA-H的发生率为17.3%。与lecanemab的2b期试验相比，这些发生率分别为9.9%和10.7%，在该试验中，ApoE ε4携带者在每2周接受10mg/kg的组中代表性不足。15ARIA(包括有症状的ARIA)的发生率在数字上低于类似的临床试验，但所用药物和试验设计的差异不允许直接比较。26，27ARIA-E通常在前3个月出现，是轻度的且无症状的，如果是轻度的，不会导致停用来卡单抗或安慰剂，并且在4个月内消退。总体和症状性ARIA-E的发生率在ApoE ε4纯合子中最高。

这项试验的局限性之一是它只包括18个月的治疗数据；一项开放标签扩展研究正在进行中。Clarity AD试验在新冠肺炎疫情期间进行，遇到了包括剂量遗漏、评估延迟和并发疾病在内的障碍。脱失率为17.2%，评估漏服剂量影响的敏感性分析与主要终点分析一致。另一个潜在的限制是使用修正的意向性治疗分析，没有对缺失值进行插补。然而，使用标准意向性治疗人群进行的敏感性分析得出了类似的结果。最后，ARIA的出现可能导致参与者和研究者意识到试验组的任务。研究者试图通过让临床评分者不知道安全性评估和试验组分配来最小化这种偏倚，并且进行敏感性分析来检查ARIA对临床结果的影响，结果显示ARIA对结果没有影响。lecanemab的其他试验包括5年的2期长期延伸试验(ClinicalTrials.gov号，NCT01767311。在新标签页中打开)和为期4年的3期长期延长试验(NCT03887455。在新标签页中打开)在早期阿尔茨海默病中，4年提前3-45试验(NCT04468659。在新标签页中打开)和为期4年的DIAN-TU(显性遗传阿尔茨海默病网络试验单位)下一代试验(NCT05269394。在新标签页中打开)在显性遗传的阿尔茨海默病中。

在早期阿尔茨海默病患者中，在18个月时，lecanemab降低了脑淀粉样蛋白水平，与安慰剂相比，认知和功能的临床指标下降程度较轻，但与不良事件有关。需要更长的试验来确定lecanemab在早期阿尔茨海默病中的有效性和安全性。

van Dyck CH， Swanson CJ， Aisen P， Bateman RJ， Chen C， Gee M， Kanekiyo M， Li D， Reyderman L， Cohen S， Froelich L， Katayama S， Sabbagh M， Vellas B， Watson D， Dhadda S， Irizarry M， Kramer LD， Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 29. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub ahead of print. PMID: 36449413.