针对新型冠状病毒BA.2.12.1、BA.4和BA.5亚变异体的加强mRNA疫苗的持久性

针对冠状病毒疾病的信使RNA (mRNA)加强疫苗的长期功效的日益担忧。最近出现的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的B.1.1.529 (omicron)亚变异体BA.2.12.1和BA.4和BA.5(以下称为BA.4/5)加剧了这一问题，它们具有高度的免疫逃逸性。为了解决这个问题， 作者使用了之前报道的假病毒中和试验(参见补充附录，可在NEJM.org获得这封信的全文)来检测来自俄亥俄州大学韦克斯纳医学中心的医护人员的纵向队列中针对主要新型冠状病毒变异体的中和抗体滴度，这些医护人员已经接受了同源疫苗和加强剂量的mRNA疫苗。共有24名参与者接受了mRNA-1273疫苗(Moderna)，22名参与者接受了BNT162b2疫苗(辉瑞BioNTech)。 作者根据加强剂量给药的时间将受试者样本分为三组:样本采集前1至3个月、4至6个月和7至9个月(表S1补充附录)。在研究过程中，14名参与者出现突破性感染；9例发生在奥密克戎流行期间。

图1.根据既往新型冠状病毒感染，mRNA加强剂诱导的中和抗体的持久性。

图A显示了在从以前没有新型冠状病毒感染的卫生保健工作者获得的血清样品中，针对用来自具有D614G突变和B.1.1.529 (omicron)亚变异体BA.1、BA.2.12.1和BA.4和BA.5的严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)的刺突蛋白假病毒的中和抗体滴度。样本取自1至3个月、4至6个月或7至9个月前接受信使RNA (mRNA)疫苗加强剂量的参与者。图B显示了从先前新型冠状病毒感染的参与者获得的血清样品中针对具有D614G突变的病毒和omicron亚变体BA.1、BA.2.12.1和BA.4/5的中和抗体滴度；根据与图a中相同的时间类别获得样本。在两个图中，点代表单个样本，水平虚线代表检测极限。实线连接从同一参与者获得的样本。50%中和滴度的几何平均值(NT50)显示在每个时间点的图的顶部。图C显示了研究期间中和抗体衰减的趋势线，该趋势线由线性混合效应模型确定，考虑了以前没有新型冠状病毒感染的受试者中针对具有D614G突变的病毒的重复测量(斜率为0.0028；95% CI，0.0037至0.0018)或子变量BA.1(斜率，0.0031；95%置信区间为0.0048至0.0015)，BA.2.12.1(斜率为0.0030；95% CI为0.0045至0.0014)，或BA.4/5(斜率为0.0032；95%可信区间为0.0047至0.0016)以及既往新型冠状病毒病毒感染的受试者中D614G突变病毒(斜率为0.0027；95% CI，0.0050至0.0004)或子变量BA.1(斜率，0.0022；95%置信区间为0.0054至0.0010)，BA.2.12.1(斜率为0.0015；95% CI为0.0047至0.0016)，或BA.4/5(斜率为0.0019；95%置信区间为0.0047至0.0010)。每个趋势线斜率的95%置信区间没有针对多重性进行调整，因此不应用于替代假设检验。

没有突破性感染的受试者比那些有突破性感染的受试者加强免疫的持久性减弱得更明显，中和抗体滴度为50%中和滴度(NT50)，而在加强剂量后1至3个月的所有变异体约为加强剂量后7至9个月观察到的变异体的1.7倍(95%置信区间[CI]，1.4至2.2)(图1和图S1)。线性模型显示，抗D614G突变病毒的中和抗体滴度的平均30天衰减率为17.53% (95% CI，11.87-22.79)，抗omicron BA.1亚变异体的为19.50% (95% CI，9.82-28.10)，抗BA.2.12.1亚变异体的为18.44% (95% CI，9.24-26.68)，抗 BA.4/5亚变异体的为19.55% (95%图1C)。先前感染过新型冠状病毒病毒的参与者，包括感染过omicron变异体的参与者，其中和抗体滴度的衰减速度稍慢(图1B和1C和图S2)，具有D614G突变的病毒的30天发病率为17.07% (95% CI，2.70至29.29)，BA.1亚变异体为14.22% (95% CI，6.87至31.13)，BA.2.12.1为9.97% (95% CI，11.95至27.64)，BA.4/5为12.12% (95% CI，7.14至7.14)图1C)。在测试的所有时间点，所有omicron亚变异体，尤其是BA.4/5，具有比D614G突变病毒更低的中和抗体滴度。

两名参与者接受了第二次加强剂量的mRNA疫苗(表S2)。在这些受试者接受初始加强剂量后约4个月，观察到中和抗体滴度显著降低，之后，施用第二次加强剂量导致中和抗体滴度恢复(图S3)。

加强免疫持久性的下降似乎比先前报道的单独两剂mRNA疫苗的下降要慢。尽管加强中和抗体衰减的速率在不同的变异体中是相似的，但omicron亚变异体，尤其是BA.4/5，具有很强的中和抗性。 作者观察到的趋势与疫苗保护和自然免疫的减弱一致，作者的数据表明，新型冠状病毒变异体的进化和中和抗体滴度的下降都会降低加强免疫诱导的免疫保护作用。 作者对两名参与者的轶事经验表明，第四剂疫苗可能有效。随着新变异体的进化，变异体特异性增强剂可能变得必要。

Qu P, Faraone JN, Evans JP, Zheng YM, Yu L, Ma Q, Carlin C, Lozanski G, Saif LJ, Oltz EM, Gumina RJ, Liu SL. Durability of Booster mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 Subvariants. N Engl J Med. 2022 Oct 6;387(14):1329-1331. doi: 10.1056/NEJMc2210546. Epub 2022 Sep 7. PMID: 36069925; PMCID: PMC9511629.