一种抗新冠肺炎的二价含奥密克戎加强疫苗

背景

二价含寡核苷酸mRNA-1273.214加强疫苗的安全性和免疫原性尚不清楚。

方法

在这项正在进行的2-3期研究中，作者比较了50 μg二价疫苗mRNA-1273.214(原型株Wuhan-Hu-1和omicron B.1.1.529 [BA.1]S信使RNA各25 μg)与先前批准的50 μg mRNA-1273加强剂。作者对之前接受过两次剂量(100 μg)初始系列和第一次加强剂量(50 μg)mRNA-1273(≥3个月前)的成人进行了mRNA-1273.214或mRNA-1273的第二次加强。主要目的是评估加强剂量后28天mRNA-1273.214的安全性、反应原性和免疫原性。

结果

提交了中期结果。连续的参与者组接受50 μg mRNA-1273.214(437名参与者)或mRNA-1273 (377名参与者)作为第二次加强剂量。对于mRNA-1273.214 (136天)和mRNA-1273 (134天)，第一次和第二次加强之间的中值时间相似。在以前没有严重急性呼吸综合征冠状病毒2((SARS-CoV-2) 感染的参与者中，在接受mRNA-1273.214加强剂后，针对omicron BA.1变体的中和抗体的几何平均滴度为2372.4 (95%可信区间[CI]，2070.6至2718.2)，在接受mRNA-1273加强剂后为1473.5 (95% CI，1270.8至1708.4)。此外，50-μg mRNA-1273.214和50-μg mRNA-1273分别引发了针对omicron BA.4和BA.5 (BA.4/5)的727.4 (95% CI，632.8至836.1)和492.1 (95% CI，431.1至561.9)的几何平均滴度，并且mRNA-1273.214加强剂也引发了更高的结合抗体两种加强疫苗的安全性和反应原性相似。这项研究没有评估疫苗的有效性；在一项探索性分析中，在mRNA-1273.214加强剂后，11名参与者发生了新型冠状病毒感染，在mRNA-1273加强剂后，9名参与者发生了感染。

结论

含有omicron的二价疫苗mRNA-1273.214引发了针对omicron的中和抗体反应，该反应优于含有mRNA-1273的反应，没有明显的安全性问题。(由Moderna资助；ClinicalTrials.gov号码，NCT04927065. opens in new tab.)

严重急性呼吸综合征冠状病毒2((SARS-CoV-2) 疫苗对冠状病毒疾病2019(新冠肺炎)是安全有效的。在冠状病毒效力(COVE)试验中，mRNA-1273疫苗(Moderna)具有可接受的安全性，在两剂100 μg初次系列免疫接种后的中位5.3个月，对新冠肺炎的效力为93.2%。

在新型冠状病毒疫情早期，出现了诸如β(B.1.351)和δ(B.1.617.2)的变体，这些变体赋予了免疫逃逸或增强的遗传性。在2022年，omicron (B.1.1.529 [BA.1])和omicron亚变异株(BA.2、BA.2.12.1、BA.4和BA.5)是迄今为止抗原性差异最大的变异株，在对疫苗接种、感染或两者都具有充分的预先存在的群体免疫力的背景下，胜过了其他变异株。奥密克戎变种继续导致大量的疾病和死亡。

用50 μg mRNA-1273进行加强免疫可提高针对变异株的中和抗体反应和针对新冠肺炎的疫苗效力。尽管如此，针对奥密克戎的疫苗效力低于针对其他变体的疫苗效力，第二次加强剂量的含奥密克戎疫苗已经在美国获得批准。

能够诱导更有效、更持久和更广泛的免疫反应的疫苗接种策略对于增强保护非常重要。作者之前报道了一种改良的二价加强疫苗与mRNA-1273相比，含有等量的编码原始新型冠状病毒和β变体S蛋白的信使RNA(mRNA)引发了针对β、δ和ω变体的更好和更持久的中和抗体反应。在这里，作者展示了一项正在进行的安全性和免疫原性2-3期研究中的含omicron的二价加强剂候选物50 μg mRNA-1273.214的中期分析结果。

方法

研究监督和参与者

这项正在进行的2-3期开放性研究评估了二价加强疫苗mRNA-1273.214的免疫原性、安全性和反应原性，并与之前批准的mRNA-1273加强疫苗进行了比较，研究对象是在COVE试验中接受了两剂初始系列(100 μg)和第一剂加强剂量(50 μg)mRNA-1273的成人或至少提前3个月获得美国紧急使用授权(EUA)。参与者被招募并以连续、非随机的方式接受50 μg mRNA-1273(F部分，队列2)或50 μg二价mRNA-1273.214(G部分)的单次第二次加强剂量。mRNA-1273组作为一个非同期的研究内比较。筛查前3个月内已知有新型冠状病毒感染史的成人被排除在外。(有关纳入和排除标准、研究设计、研究监督和作者投稿的详细信息，请参见补充附录，可在NEJM.org获得本文全文。)

主办方(Moderna)的员工作者参与了本研究的设计；数据的收集、分析或解释；以及手稿的起草。所有作者都进行了严格的审查，并为手稿提供了意见，并决定将手稿提交出版。作者保证数据的完整性和准确性以及研究的保真度草案，在NEJM.org可以获得。

研究疫苗

50 μg二价mRNA-1273.214疫苗包含两种mRNA(1:1比率，每种25 μg ),编码祖先新型冠状病毒(Wuhan-Hu-1)和omicron变体(BA.1)的融合前稳定S糖蛋白。50 μg单价mRNA-1273疫苗包含编码祖先新型冠状病毒(Wuhan-Hu-1)S糖蛋白的单个mRNA。mRNA-1273.214和mRNA-1273疫苗以50 μg/0.5ml体积的剂量进行肌肉注射。

安全性鉴定书

主要安全性目标是评估50 μg mRNA-1273.214和50 μg mRNA-1273作为第二次加强剂量给药时的安全性和反应原性(参见中的方法部分和表S1)补充附录)。安全性评估包括加强接种后7天内请求的局部和全身不良反应；加强接种后28天内主动出现的不良事件；从第1天到整个研究期(约12个月)的严重不良事件、导致停止研究疫苗或参与研究的不良事件、接受医学治疗的不良事件以及特别关注的不良事件。

免疫原性评估

预先指定的主要免疫原性目标是显示中和抗体反应不劣于50-μg mRNA-1273(基于几何平均滴度比和有血清反应的参与者百分比的差异)或优于50-μg mRNA-1273(基于几何平均滴度比)抗奥密克戎，且不劣于50-μg mRNA-1273(基于几何平均滴度比)抗具有D614G突变的祖先新型冠状病毒(祖先新型冠状病毒[D614G])(有关详细信息，请参见下面的统计分析部分，以及补充附录和统计分析计划，随方案提供。)预先指定的关键次要目标是在50 μg mRNA-1273.214与50 μg mRNA-1273的第二次加强免疫后28天，显示针对祖先新型冠状病毒(D614G)的非劣效性(基于具有血清反应的参与者的百分比差异)。

50%抑制稀释度下的中和抗体滴度(几何平均滴度)( ID50)进行了评估，使用了针对含有原型株新型冠状病毒(D614G)或omicron BA.1变体的新型冠状病毒全长S蛋白的假病毒的有效新型冠状病毒S假型慢病毒中和试验，以及含有omicron亚变体BA.4和BA.5 (BA.4/5)的全长S蛋白的研究级假病毒试验。还评估了针对原型株新型冠状病毒(D614G)、γ(P.1)、α(B.1.1.7)、β(B.1.351)、δ(B.1.617.2和AY.4)和omicron (BA.1)变体的S结合抗体的几何平均水平(中等规模发现)。免疫原性分析在补充附录.

新型冠状病毒感染的发病率

有症状和无症状新型冠状病毒感染的发生率是探索性目标。(有关详细信息，请参见补充附录.)

统计分析

统计分析方法详见补充附录，分析集在表S2和图S1中描述。在安全性集合中评估安全性，该集合由接受第二次加强剂的所有参与者组成；在征求的安全性集合中评估了征求的不良反应。符合方案的免疫原性集包括完整分析集中所有接受了计划加强剂量、具有加强前和第29天抗体数据且无重大方案偏差的参与者。主要免疫原性目标在符合方案的免疫原性-新型冠状病毒-阴性集合(主要分析集合)中进行评估。在加强治疗前有新型冠状病毒感染证据的参与者中也进行了分析。

主要免疫原性目标使用预先指定的分级方法进行了测试(参见中的方法部分和图S2)补充附录).计划在第29天和第91天进行两次中期分析，在每个时间点分配双侧α水平(0.025)，以保持免疫原性假设检验的家系I型错误率(0.05，双侧)。与50 μg mRNA-1273相比，第二次加强剂量50 μg mRNA-1273.214后的抗体应答优于50 μg mRNA-1273，仅在满足三个主要目标的非劣效性标准后进行测试:第二次加强剂量50-μg mRNA-1273.214与50-μg mRNA-1273的抗体应答，基于几何平均滴度比，第二次加强剂量50-μg mRNA-1273.214与50-μg mRNA-1273的抗体应答，基于具有应答的参与者百分比的差异，以及第二次加强剂量后针对祖先新型冠状病毒(D614G)的抗体应答所有测试都基于第29天0.025的双侧α水平。

如果达到了主要目标，则检验关键的次要目标，即50-μg mRNA-1273.214与50-μg mRNA-1273相比，在第二次加强剂量后针对祖先新型冠状病毒(D614G)的抗体反应的非劣效性(双侧α水平，0.025)。当几何平均滴度比的97.5%置信区间的下限为0.67或更高，且血清反应参与者的百分比差异大于10个百分点时，认为显示出非劣效性。当几何平均滴度比的97.5%置信区间的下限大于1时，优势被认为是表现出来的。呈现了第29天的中期分析结果。

给出了观察到的几何平均滴度和基于对数转换抗体滴度的t分布计算的95%置信区间。使用协方差分析(ANCOVA)模型评估mRNA-1273.214和mRNA-1273组之间的抗体反应差异(以加强免疫后的抗体滴度为因变量，研究疫苗为固定效应)，该模型根据年龄组(< 65岁或≥65岁)和加强免疫前抗体滴度进行了调整。给出了根据模型的几何最小二乘均值估计的几何平均滴度和95%置信区间，以及根据几何最小二乘均值和97.5%置信区间的比值估计的各组之间抗体应答的差异(几何平均滴度比)。还评估了血清反应(从低于定量下限[LLOQ]到≥4倍LLOQ的变化，或者如果基线值大于或等于LLOQ，则增加≥4倍),置信区间为95 %( Clopper-Pearson ),以及组间有反应的参与者百分比差异，置信区间为97.5 %( Miettinen-Nurminen ),对年龄组进行了调整。对于主要和关键次要目标，提供了97.5%的置信区间。

其他分析包括对免疫原性方案组中主要免疫原性终点的评估，一项涉及既往有新型冠状病毒感染证据的参与者的分析，以及一项排除第29天有新型冠状病毒感染证据的参与者的分析，使用ANCOVA模型进行(参见补充附录).提供了观察到的针对变体的掺入结合抗体的几何平均水平，以及基于几何平均滴度比和通过ANCOVA评估的95%置信区间的mRNA-1273.214和mRNA-1273组之间的差异。

总结了无症状或有症状新型冠状病毒感染和新冠肺炎病例的参与者的数量和百分比。所有分析均使用SAS软件9.4版或更高版本(SAS Institute)进行。

结果

研究人群

图1.研究简介。

在冠状病毒功效(COVE)试验中或根据美国紧急使用授权(EUA)接受了两次注射100μg mRNA-1273和50μg mRNA-1273加强剂量的合格参与者被招募接受第二次加强剂量50μg mRNA-1273(在2022年2月18日和3月8日之间施用)或mRNA-1273.214(在2022年3月8日和3月23日之间施用共有379名参与者接受了50μg mRNA-1273的第二次加强剂量；1名参与者之前接受了主要系列，但没有接受第一次加强剂量，另一名参与者出现了严重的方案偏差。这2名参与者被排除在所有分析集之外。共有437名参与者接受了第二次加强剂量的mRNA-1273.214；3名受试者在接受第二次强化治疗前停止了研究，并被排除在所有分析数据集之外。数据截止日期是2022年4月27日。

在2022年2月18日至3月8日(F部分，队列2)和2022年3月8日至3月23日(G部分)之间，有819名参与者被招募，他们在招募前至少3个月接受了100 μg mRNA-1273的初始系列和50 μg mRNA-1273的第一次加强剂量(图1)。其中，197名COVE参与者(44.8%)和243名美国EUA参与者(55.2%)被分配接受50 μg mRNA-1273.214的第二次加强剂量(440名参与者)，分别有264名参与者(69.7%)和115名参与者(30.3%)被分配接受50 μg mRNA-1273(379名参与者)。50 μg mRNA-1273.214组共有437名参与者(53.7%)和50 μg mRNA-1273组共有377名参与者(46.3%)接受了第二次加强免疫。两名参与者(0.5%)在接受mRNA-1273.214后撤回了同意书并停止了研究。

表1.参与者的人口统计学和临床特征(安全性设置)。*

两组参与者的人口统计学和临床特征相似(表1)。50 μg mRNA-1273.214组和50 μg mRNA-1273组的平均年龄分别为57.3岁和57.5岁，分别有59.0%和50.7%的参与者为女性。大多数参与者是白人(mRNA-1273.214组为87.2%，mRNA-1273组为85.4%)，分别有10.5%和9.8%是西班牙裔或拉丁裔。黑人参与者人数不足。在mRNA-1273.214组和mRNA-1273组中，具有既往新型冠状病毒感染证据的参与者的百分比分别为22.0%和26.8%。在两组中，第二次剂量的mRNA-1273和第一次加强剂量的mRNA-1273之间的中位时间相似(mRNA-1273.214组为245天[四分位数范围，224至275]，mRNA-1273组为242天[四分位数范围，225至260])，第一次加强剂量的mRNA-1273和第二次加强剂量之间的中位时间相似(135

安全

图2.根据等级，征求局部和全身不良反应。

显示了在请求的安全性组中，在加强剂量后7天内发生请求的局部或全身不良反应的参与者的百分比(mRNA-1273组中有351名参与者，mRNA-1273.214组中有437名参与者)。对于一些全身性不良反应，mRNA-1273组的350名参与者的数据可用。

对于mRNA-1273.214加强剂，随访的中位持续时间为43天(四分位数范围，41-45)，对于mRNA-1273加强剂，随访的中位持续时间为57天(四分位数范围，56-62)。对于mRNA-1273.214和mRNA-1273，在第二次加强剂量后7天内出现的不良反应相似(图2和表S3)。两种第二加强剂给药后最常见的局部不良反应是注射部位疼痛，两组中最常见的全身反应是疲劳、头痛、肌痛和关节痛。两种加强剂引起的大多数不良反应为轻度至中度(1级和2级)。两组中3级事件的发生率相似，最常见的此类事件是疲劳和肌痛。两组均未发生4级事件。

在第二次加强剂量后至少28天，在mRNA-1273.214组中有18.5%的参与者和在mRNA-1273组中有20.7%的参与者出现未经请求的不良事件(不考虑与疫苗接种的关系)(表S4)。研究者认为与研究疫苗接种相关的不良事件的总发生率在各组中分别为5.7%和5.8%。在mRNA-1273.214组的两名参与者(前列腺癌和创伤性骨折)和mRNA-1273组的一名参与者(脊柱骨关节炎)中观察到严重的不良事件；没有一个被认为与研究疫苗接种有关。9.8%的mRNA-1273.214参与者和13.8%的mRNA-1273参与者发生了医学参与的不良事件。在mRNA-1273.214组(2级疲劳和1级皮炎)的两名参与者(0.5%)和mRNA-1273组(高血压和荨麻疹，均为1级)的两名参与者(0.5%)中，发生了被认为与研究疫苗接种相关的医学参与的不良事件。未观察到导致研究中止的致命事件或不良事件。在数据截止日，在mRNA-1273.214组中，没有死亡和心肌炎或心包炎事件发生，并且报告了一个额外的严重不良事件(3级肾结石)，被认为与研究疫苗接种无关。

免疫原性

表2.既往无新型冠状病毒感染史的受试者接受50μg mRNA-1273.214或mRNA-1273作为第二次加强剂量后，祖传新型冠状病毒(D614G)和Omicron的主要免疫原性分析。*

在没有既往新型冠状病毒感染证据的参与者的主要分析集中，观察到的抗原型株新型冠状病毒(D614G)和抗omicron的中和抗体的几何平均滴度分别为5977.3 (95%可信区间[CI]，5321.9至6713.3)和5649.3 (95% CI，5056.8至6311.2)和2372.4 (95% CI，2070.6至2718.2)和1473表2)。在mRNA-1273.214和mRNA-1273加强剂后28天，针对祖先新型冠状病毒(D614G)的校正后的估计几何平均滴度和加强剂前滴度分别为6422.3 (95% CI，5990.1至6885.7)和5286.6 (95% CI，4887.1至5718.9)，几何平均滴度比为1.22 (97.5% CI在mRNA-1273.214和mRNA-1273加强剂量后28天，针对omicron的估计几何平均滴度分别为2479.9 (95% CI，2264.5至2715.8)和1421.2 (95% CI，1283.0至1574.4)，几何平均滴度比为1.75 (97.5% CI，1.49至2.04)，符合预先规定

在加强剂量后第28天，对原型株新型冠状病毒(D614G)有血清反应的受试者中，mRNA-1273.214和mRNA-1273的百分比分别为100% (95% CI，98.9-100)，估计差异为0，符合非劣效性标准。在加强剂量后的第28天，对omicron有血清反应的受试者中，mRNA-1273.214的百分比为100% (95% CI，98.9-100)，mRNA-1273的百分比为99.2% (95% CI，97.2-99.9)，估计差异为1.5个百分点(97.5% CI，1.1-4.0)，符合非劣效性标准。因此，根据预先指定的测试顺序，所有主要和关键次要免疫原性终点的标准均得到满足。研究参与者总体上也符合所有免疫原性终点的标准，不考虑加强免疫前的新型冠状病毒感染(表S5)。

图3.在第二次加强剂量给予50μg mRNA-1273.214或mRNA-1273后，观察到针对祖传新型冠状病毒(D614G)和Omicron的中和抗体滴度。

为所有受试者提供假病毒中和抗体几何平均滴度，而不考虑加强免疫前严重急性呼吸综合征冠状病毒2(新型冠状病毒)感染(根据方案免疫原性设置)以及加强免疫前有或没有新型冠状病毒感染的受试者。数据来自在该时间点没有遗漏数据的参与者。mRNA-1273组中的9名参与者缺少增强前新型冠状病毒状态的数据。被报告为低于定量下限的抗体值(祖传新型冠状病毒[D614G]为18.5，奥密克戎为19.9)被替换为0.5倍的定性下限。如果实际值不可用，则高于定量上限的值(祖传新型冠状病毒[D614G]为45，118，奥密克戎为15，502.7)将被定性上限替代。基于几何平均滴度的对数转换值的t-分布计算95%置信区间(用���条表示)，然后将其转换回原始比例进行展示。表S7提供了根据先前新型冠状病毒感染观察到的中和抗体几何平均滴度的数据。

在既往有新型冠状病毒病毒感染的参与者中，针对原型株新型冠状病毒(D614G)和omicron的几何平均滴度在mRNA-1273.214加强剂后高于mRNA-1273加强剂后，几何平均滴度比分别为1.27 (95% CI，1.07至1.51)和1.90 (95% CI，1.50至2.40)(图3以及表S6和S7)。对于两种加强剂，祖先新型冠状病毒(D614G)和奥密克戎的血清反应的参与者百分比为100%，差异为0。

在没有既往新型冠状病毒感染证据的参与者中，在mRNA-1273.214加强免疫后28天观察到的针对omicron BA.4/5亚变异株的中和抗体的几何平均滴度(727.4 [95% CI，632.8至836.1])高于mRNA-1273加强免疫后(492.1 [95% CI，431.1至561.9])，并且基于模型的几何平均滴度比为1.69(1.69)类似地，在既往有新型冠状病毒感染史的参与者中，mRNA-1273.214加强免疫后对抗亚变异株的几何平均滴度高于mRNA-1273加强免疫后的几何平均滴度(2337.4 [95% CI，1825.5-2992.9]vs . 1270.8[95% CI，987.3-1635.8])，并且在所有参与者中，无论既往有无新型冠状病毒感染史(940.6 [95% CI，826.3

在没有既往新型冠状病毒感染证据的参与者中，在mRNA-1273.214加强免疫后，棘波结合抗体的几何平均水平(标称α水平，0.05)高于mRNA-1273加强免疫后，几何平均滴度比在1.11 (95% CI，1.03至1.19)至1.24 (95% CI，1.14至1.35)范围内，跨越祖先新型冠状病毒(D614G)和奥密克戎(BA.1)、α、β、γ在所有参与者中观察到相似的几何平均滴度比，不管先前是否感染新型冠状病毒病毒(表S10)。表S11总结了观察到的掺入结合抗体的几何平均水平。

新型冠状病毒感染的发病率

在所有参与者中，从加强免疫后14天开始，无论加强免疫前新型冠状病毒感染状态如何，mRNA-1273.214组中有11名参与者(2.5%)和mRNA-1273组中有9名参与者(2.4%)出现新型冠状病毒感染。在mRNA-1273.214组中有6名参与者(1.4%)发生无症状感染，在mRNA-1273组中有7名参与者(1.9%)发生无症状感染；根据COVE试验的定义，新冠肺炎分别在4名参与者(0.9%)和2名参与者(0.5%)中发生，根据疾病控制和预防中心(CDC)的定义，新冠肺炎分别在5名参与者(1.1%)和2名参与者(0.5%)中发生。

在以前没有新型冠状病毒感染的参与者中，在加强后，mRNA-1273.214组的339名参与者中有11名(3.2%)发生感染，mRNA-1273组的266名参与者中有5名(1.9%)发生感染(表S12)。mRNA-1273.214组有6名参与者(1.8%)发生无症状感染，mRNA-1273组有4名参与者(1.5%)发生无症状感染；根据COVE试验的定义，新冠肺炎分别发生在4名参与者(1.2%)和1名参与者(0.4%)中，根据CDC的定义，新冠肺炎分别发生在5名参与者(1.5%)和1名参与者(0.4%)中。

在mRNA-1273组中有三例新型冠状病毒再感染。没有出现因新冠肺炎导致的急诊或住院。

讨论

当作为第二次加强免疫时，50-μg剂量的含有二价omicron BA.1的mRNA-1273.214疫苗具有与原型50-μg mRNA-1273加强免疫疫苗相似的安全性和反应原性。第二次加强剂量50-μg mRNA-1273.214后的不良事件频率类似于或低于先前报告的第一次加强剂量50-μg mRNA-1273和第二次剂量100-μg mRNA-1273主要系列的频率。总的来说，在间隔至少3个月的前三次mRNA-1273给药后，mRNA-1273.214的安全性和反应原性是令人放心的，并且与先前报道的二价含β候选物mRNA-1273.211的安全性和反应原性相似，后者在疫苗接种后6个月具有与mRNA-1273相似的安全性。中和抗体反应已被用于推断新冠肺炎疫苗的效力。在加强剂量后28天，与mRNA-1273相比，mRNA-1273.214疫苗引发了更强的针对omicron的中和抗体反应，并且反应的差异程度超过了推荐的优势标准。mRNA-1273.214对原始新型冠状病毒(D614G)的中和抗体反应也高于mRNA-1273，这表明原始新型冠状病毒(D614G)抗体反应没有减少。不管以前是否感染过新型冠状病毒病毒，mRNA-1273.214的中和抗体反应始终高于mRNA-1273。基于流行病学数据表明疫苗对奥密克戎感染的效力降低，并表明突破性感染可发生在接种疫苗的人群中，包括那些先前有新型冠状病毒病毒感染的人群，鉴于增强对新冠肺炎的保护的潜力，具有增强先前感染的人的免疫反应的能力是重要的。二价疫苗增加抗体应答的机制还有待阐明，但可能包括产生新的记忆免疫应答。

鉴于持续的病毒进化和逃逸变异株的出现，非常需要针对多种变异株的交叉反应性。作者以前报道过，与mRNA-1273相比，二价含β的mRNA-1273.211疫苗诱导的针对多种变异株的中和抗体应答和S结合抗体应答始终较高。在目前的研究中，二价含omicron的mRNA-1273.214疫苗也引发了比mRNA-1273更高的针对omicron BA.4/5亚变异株的中和抗体应答，以及针对α、β、γ、δ和omicron变异株的更高的S结合抗体应答，而与先前的新型冠状病毒感染无关。抗体反应的持久性对未来的疫苗接种策略也很重要。对于mRNA-1273.211，在免疫后6个月观察到抗体反应的持久性增强，并且在该正在进行的临床研究中继续监测mRNA-1273.214抗体反应的持久性。

研究限制包括缺乏随机化。虽然加强组的登记日期在几周之内，代表了相似的流行病学环境，但变异序列尚未确定。此外，尽管采用了序贯研究设计，但两组初次接种与第一次和第二次加强接种之间的时间间隔相似。这项研究只评估了体液免疫反应，未来的工作需要描述细胞反应的特征。鉴于这些数据对公共卫生的重要性，正在进行长期随访，以进一步评估二价疫苗的安全性和抗体持久性。在以前没有新型冠状病毒感染的参与者中，mRNA-1273.214组的感染发生率在数字上高于mRNA-1273组，并且由于mRNA-1273组的再感染，两组在所有参与者中的感染发生率平衡。然而，这项研究不是为了评估疫苗的有效性而设计的，而且加强免疫后的随访时间有限，这就排除了关于保护的结论。

在这项研究中，50-μg含omicron mRNA-1273.214的二价疫苗作为加强剂量给药时，具有与50-μg mRNA-1273相似的安全性和反应原性，并在免疫后28天引发了针对omicron的较好的中和抗体反应。针对omicron亚变异株BA.4/5和原型株新型冠状病毒(D614G)的中和抗体应答也较高。与mRNA-1273相比，mRNA-1273.214加强剂还引发了针对omicron、α、β、γ和δ变体的更高的尖峰结合抗体反应。这些结果与作者对双价含β-内酰胺酶疫苗的评估相一致，该疫苗诱导了增强和持久的抗体反应。20总之，这些发现表明二价疫苗可能是应对新出现变异的新工具。

Chalkias S, Harper C, Vrbicky K, et al. A Bivalent Omicron-Containing Booster Vaccine Against Covid-19[J]. New England Journal of Medicine, 2022,387(14):1279-1291.