新冠肺炎疫苗——免疫、变异株、加强剂

目录

新冠肺炎疫苗——免疫、变异株、加强剂

1.抗病毒免疫

2.当前的新冠肺炎疫苗

3.疫苗持久性

4.新型冠状病毒变种的关注

5.保护的免疫相关性

6.新冠肺炎疫苗加强接种的拟议框架

7.结论

新冠肺炎疫情已经夺去了大约1500万人的生命，其中仅在美国就有100多万人丧生。多种新冠肺炎疫苗的快速发展是生物医学研究的一大胜利，全世界已经使用了数十亿剂疫苗。新冠肺炎疫苗领域面临的挑战包括不公平的疫苗分配、疫苗犹豫不决、免疫力下降以及部分逃避抗体的高传播性病毒变异株的出现。这篇综述总结了关于新冠肺炎疫苗免疫应答的知识现状，以及体液免疫和细胞免疫对严重疾病持久保护的重要性。

1.抗病毒免疫

免疫系统大致分为先天免疫系统和适应性免疫系统。先天免疫反应是对抗病毒的第一道防线，当细胞模式识别受体(如toll样受体)识别病原体相关的分子模式时，会迅速触发先天免疫反应。先天抗病毒免疫包括分泌I型干扰素、抗病毒细胞因子和某些细胞反应，包括中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞、树突细胞和自然杀伤细胞。

适应性免疫反应是针对病毒的第二道防线，涉及对病毒表位的抗原特异性识别。适应性免疫包括免疫系统的两个互补分支:体液免疫和细胞免疫。针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(新型冠状病毒)的体液免疫包括结合新型冠状病毒刺突蛋白的抗体，并通过其他效应机制中和病毒或消除病毒。对新型冠状病毒的细胞免疫包括病毒特异性B细胞和T细胞，它们提供长期免疫记忆，并在再次暴露于抗原时迅速扩展。B细胞产生抗体，CD8+ T细胞直接清除病毒感染的细胞，CD4+ T细胞帮助支持免疫反应。

图1.针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(新型冠状病毒)的免疫保护反应。体液和细胞免疫反应有助于保护患者预防SARS-CoV-2感染和2019冠状病毒病(Covid-19)。加号表示抗体和T细胞在每种疾病严重程度中对保护的相对重要性，更多的加号表示更重要。

对于急性病毒感染，包括新型冠状病毒病毒，中和抗体很可能对阻断感染的获得至关重要，而体液和细胞免疫反应的组合最有可能控制感染后的病毒复制，并防止进展为严重疾病、住院和死亡(图1)。对于一种在很大程度上逃避中和抗体的高传播性新型冠状病毒变异株，细胞免疫对于针对严重疾病的长期保护可能特别重要。

2.当前的新冠肺炎疫苗

非人灵长类动物研究的早期数据显示了天然免疫的保护功效和疫苗免疫对抗实验性的新型冠状病毒挑战。这些发现为新型冠状病毒疫苗的快速临床开发提供了临床前支持。世界卫生组织(WHO)报告称，截至2022年5月6日，超过300种新冠肺炎疫苗正处于临床前或临床开发阶段。世卫组织已批准在全球范围内使用10种新冠肺炎疫苗，反映了8种不同的疫苗产品。这些疫苗涉及四种不同的疫苗平台:灭活病毒疫苗(国药控股的Covilo、科兴生物的CoronaVac和Bharat Biotech的Covaxin)、信使RNA (mRNA)疫苗(Moderna的Spikevax mRNA-1273和辉瑞BioNTech的Comirnaty BNT162b2)、基于腺病毒载体的疫苗(阿斯利康的Vaxzevria和Covishield ChAdOx1以及强生Ad26.COV2.S)和佐剂蛋白疫苗(Novavax的Nuvaxovid和Covovax NVX-CoV2373)。其他疫苗已经得到其他监管机构的批准，也在临床上广泛使用，但对所有新冠肺炎疫苗的全面总结不在本次综述的范围之内。据估计，在疫苗推出的第一年，全球新冠肺炎疫苗接种挽救了大约2000万人的生命。

表1.新冠疫苗对美国祖先病毒株和南非Omicron变异株的保护效力。

在美国，四种疫苗已经获得完全批准或紧急使用:mRNA疫苗BNT162b2和mRNA-1273，基于腺病毒载体的疫苗Ad26.COV2.S，以及最近的佐剂蛋白疫苗NVX-CoV2373。在omicron变异株出现之前，在美国进行的随机、安慰剂对照的3期试验显示，两剂BNT162b2疫苗、两剂mRNA-1273疫苗和两剂Ad26.COV2.S疫苗对症状性新冠肺炎感染的初始保护效力为94%至95%，以及一剂Ad26.COV2.S疫苗的有效性是72% (表1)。mRNA疫苗在美国和欧洲使用最广泛，但在发展中国家的使用相对有限，部分原因是其成本、冷冻要求、分销物流和商业优先事项，并导致了严重的全球健康不平等。在美国和大多数其他发达国家，超过70%的符合条件的人已经完全接种疫苗，而在非洲，不到15%的人已经完全接种疫苗(图2)。一个更加公平的疫苗推广计划，实现世卫组织提出的2021年发展中国家40%疫苗接种覆盖率的目标，估计可以挽救60万人的生命。基于腺病毒载体的疫苗比mRNA疫苗具有更高的稳定性，并且不需要冷冻，在发展中国家得到了更广泛的应用。

美国食品药品监督管理局和疾病控制和预防中心(CDC)最近已经限制了Ad26.COV2.S疫苗的使用。Ad26.COV2.S疫苗在美国是因为发生了罕见但严重的疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)，也称为血栓性血小板减少综合征(TTS)。有54人出现VITT(其中9人死亡)，反映出每100万接种疫苗的人中有3至4例。然而，在许多发展中国家，基于腺病毒载体的疫苗仍然是一线疫苗，南非的VITT比率可能低于美国。在欧洲也报告了使用ChAdOx1疫苗引起VITT，比率为每100万接种疫苗的人中有13至39例。在美国，也有3例接受mRNA-1273治疗的患者出现VITT的报道(其中1例死亡)。

据报道，心肌炎和心包炎是BNT162b2和mRNA-1273的并发症，在第二剂疫苗接种后，每100万接种的青春期男孩和年轻男性中有52至137例，据报道至少有10人死亡。据报道，第二剂mRNA接种后7天内心肌炎的发病率为每100万人-年566例。虽然大多数疫苗诱导的心肌炎是轻微的，但可以发生严重的并发症，据报道，心脏磁共振成像变化在相当一部分年轻男性中持续存在，至少持续3至8个月。新冠肺炎病毒感染后血栓形成和心肌炎的发生率远高于新冠肺炎疫苗接种后。

3.疫苗持久性

BNT162b2和mRNA-1273疫苗诱导显著的短期中和抗体反应和保护效力。然而，mRNA疫苗诱导的高初始血清中和抗体滴度在3至6个月内减弱，并在8个月内进一步下降，半衰期约为60天。与BNT162b2和mRNA-1273相反，Ad26.COV2.S诱导较低的初始中和抗体滴度，但是这些中和抗体反应和临床效果相当持久，至少持续8个月。在6至8个月时，抗体反应与BNT162b2、mRNA-1273和Ad26.COV2.S相当。来自真实世界有效性研究的数据在很大程度上与这些免疫学数据一致，并且最初显示BNT162b2和mRNA-1273比Ad26.COV2.S具有更高的保护作用。但是几个月后这些差异缩小了。因此，BNT162b2和mRNA-1273诱导高初始抗体滴度，几个月后下降，而Ad26.COV2.S诱导较低的初始抗体应答，具有更强的持久性。

mRNA疫苗免疫力的减弱与接种疫苗者突破性感染的增加相关，最初的例子是2021年7月马萨诸塞州普罗温斯敦SARS-CoV-2 delta变异株的大规模突破性感染。在已接种疫苗的突破性感染人群中，已经显示会产生特别强的免疫反应，即所谓的混合免疫。这些发现表明，通过广泛接种疫苗和感染相结合，人群对新型冠状病毒的免疫力将继续增加。此次疫情的基因组和流行病学数据显示了完全接种疫苗的人之间的传播证据。

细胞免疫反应由mRNA疫苗和基于腺病毒载体的疫苗诱导，并显示出比血清抗体滴度更强的持久性。据报道，在接种BNT162b2疫苗后，生发中心B细胞可存活至少6个月。CD8+ T细胞反应在接种Ad26.COV2.S之后特别高，持续时间至少为6至8个月。因为CD8+ T细胞反应控制感染后的病毒复制，即使血清中和抗体滴度下降，新型冠状病毒疫苗也可能继续提供对严重疾病的实质性保护。

在免疫功能低下的人群中，对新冠肺炎疫苗的抗体和T细胞反应均降低，降低的程度取决于免疫抑制的程度和类型。在这些人群中，建议使用额外的疫苗剂量和单克隆抗体进行预防性治疗。

4.新型冠状病毒变种的关注

图3.新型冠状病毒变种随着时间的推移。图A显示了一段时间内新型冠状病毒变异的全球和每周平均病例数和频率，图B显示了区域频率。这些数据基于通过新型冠状病毒序列全球收集共享的序列的Pango谱系命名，并可通过2020年3月1日至2022年7月8日的GISAID数据库获得(www.gisaid.org)。数据来自洛斯阿拉莫斯国家实验室的贝特·考伯和詹姆斯·蒂勒(https://cov.lanl.gov/content/index)。

在2020年春天，原始病毒的主要全球形式迅速转变为一种在新型冠状病毒基因组中携带四种突变的变异株，包括在刺突蛋白中的一个D614G点突变，这赋予了适应性优势。随后，出现了多波新型冠状病毒变异株，取代了先前的变异株，新的变异株通常表现出增加的传播性和更大的抗体逃逸(图3)。2020年末，alpha (B.1.1.7)、beta(B.1.351)和gamma(P.1)变异株分别在英国、南非和巴西出现。这些变异株随后在全球范围内被delta (B.1.617.2)变异株取代，后者于2021年夏天在印度出现。2021年末，非洲出现了高传染性omicron (B.1.1.529)变种，并突然成为全球最流行的病毒。与delta中的4个突变相反，omicron具有超过50个突变，包括刺突蛋白中的超过30个突变，这导致对由接种疫苗或先前用非omicron变异株感染引发的中和抗体反应的大量逃避。奥密克戎谱系已经迅速分裂为亚变异株BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4和BA.5(图3)。与针对BA.1和BA.2的滴度相比，针对BA.5的中和抗体滴度降低了大约3倍，BA.5是目前在美国占主导地位的变异株。

多项研究表明，所有初级疫苗方案诱导的中和抗体与奥密克戎的交叉反应性很小，但加强免疫导致奥密克戎中和抗体的显著增加。然而，在第三剂mRNA疫苗免疫接种后4个月，这些增加的中和抗体滴度以及临床有效性已经显示减弱。据报道，在第四剂mRNA后免疫后，对新型冠状病毒奥密克戎感染的保护仅在4周后减弱，尽管对严重疾病的保护持续更长时间。疫苗接种和感染的混合免疫比单独免疫提供更强和更持久的保护。

与疫苗诱导的中和抗体对奥密克戎的有限交叉反应性相反，疫苗诱导的T细胞反应对奥密克戎以及先前的变异株具有非常好的(> 80%)交叉反应性。这些数据表明，对新型冠状病毒变异株的细胞免疫基本上保持完整。在南非omicron激增期间，接种2剂Ad26.COV2.S疫苗和两剂BNT162b2疫苗分别提供了72%和70%的住院保护，以及82%和70%的重症监护病房住院保护 (表1)。这种强有力的保护作用，基本上是在缺乏高效价中和抗体的情况下，提示了其它免疫措施的重要性，包括CD8+ T细胞反应和可能的其它功能性抗体反应，以提供针对严重疾病的保护作用，所述严重疾病具有很大程度上逃避中和抗体的病毒变异株。

图4.美国新冠肺炎疫苗的保护效力。显示了从2021年4月4日至2022年5月21日，接受BNT162b2、mRNA-1273或Ad26.COV2.S的人的新冠肺炎突破率(每100，000名接种者的病例数)。美国的COV2.S疫苗。数据来自疾病控制和预防中心((https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#rates-by-vaccine-status).

在美国，CDC的综合数据显示BNT162b2，mRNA-1273和Ad26.COV2.S疫苗都对2021年秋季的delta疫情以及2021-2022年冬季和2022年春季的omicron疫情提供了实质性保护(图4).Ad26.COV2.S疫苗每100，000接种者的突破率较高。在delta激增期间，Ad26.COV2.S疫苗比mRNA疫苗突破感染率高。在omicron激增期间，Ad26.COV2.S疫苗比mRNA疫苗高，潜在地反映了Ad26.COV2.S疫苗诱导免疫的持久性。这些数据与现实世界的有效性研究一致，这些研究表明mRNA疫苗最初比Ad26.COV2.S疫苗更有效。但是这些差异在几个月后会减少或消失。

5.保护的免疫相关性

在非人灵长类动物中进行的早期临床前研究确定了中和抗体和其他功能抗体与针对新型冠状病毒病毒攻击的疫苗保护相关。用纯化的IgG进行的过继转移研究证实，只要给予足够高剂量的抗体，单独的抗体就足以阻断非人灵长类动物和仓鼠的感染。

非人灵长类动物体内CD8耗竭研究也表明，当抗体滴度为亚保护性时，CD8+ T细胞有助于保护。此外，在非人灵长类动物中针对omicron攻击的疫苗失败与omicron中和抗体和CD8+ T细胞的低水平相关。这些数据表明，如果针对感染病毒株的抗体滴度足够高，单独的抗体可以阻断感染，但是体液免疫和细胞免疫的组合对于突破性感染后的病毒学控制是至关重要的。

mRNA-1273和Ad26.COV2.S疫苗的3期临床试验的免疫相关性分析证实抗体滴度与针对有症状的新冠肺炎感染的保护相关。然而，这些研究是在omicron变异株出现之前进行的，T细胞反应不包括在这些相关分析中。有可能针对高度传播性病毒变异株的保护相关性更倾向于细胞免疫，所述病毒变异株在很大程度上逃避中和抗体反应，例如奥密克戎。此外，CD8+ T细胞已被证明与新冠肺炎和血液肿瘤患者的生存相关。如上所述，BNT162b2和Ad26.COV2.S疫苗在南非奥密克戎激增期间，在缺乏高滴度奥密克戎中和抗体的情况下，Ad26.COV2.S疫苗提供了针对严重疾病的强大保护。而且，在南非缺乏针对这些变异株的高滴度中和抗体的情况下，Ad26.COV2.S疫苗在β和δ高峰期间提供了防止住院和死亡的保护。

总之，这些数据表明，中和抗体主要负责阻断新型冠状病毒感染的获得，但是抗体和CD8+ T细胞反应对于预防严重疾病都是至关重要的(图1)。目前的疫苗对omicron变异株的感染和传播仅提供适度的保护，即使在加强免疫后达到高峰免疫。此外，很可能中和抗体滴度需要比保护免于先前变异株感染所需的滴度高得多，以保护免于高传播性变异株感染。与中和抗体相反，疫苗诱导的CD8+ T细胞反应对omicron具有高度交叉反应性，并且很可能对预防严重疾病有实质性贡献。未来的研究应集中在接种部位的粘膜体液和细胞免疫的作用，这可能在预防新型冠状病毒感染中发挥关键作用。

6.新冠肺炎疫苗加强接种的拟议框架

新冠肺炎疫苗将防止获得感染并阻止进一步传播的预期是基于2020年(病毒变异株出现之前)的初始数据，该数据显示mRNA疫苗接种后高中和抗体滴度和峰值免疫时强有力的保护效力。然而，考虑到血清中和抗体滴度的大幅下降以及传染性和抗体逃逸增加的变异株的出现，现在重新调整新冠肺炎疫苗的目标是合理的。目前的疫苗可能无法提供高水平、持续的保护，防止omicron感染或传播，即使在多次加强免疫后以及在引入更新的omicron特异性疫苗后也是如此。相反，新冠肺炎疫苗接种最重要的目标应该是提供长期保护，防止当前和未来变异导致的严重疾病、住院和死亡。

因此，推荐的加强剂不仅要考虑最高中和抗体滴度，还要考虑严重新冠肺炎病的持久预防。这种保护可能需要体液免疫和细胞免疫的结合，重点是长期而不是短期的免疫反应。然而，迄今为止，该领域主要集中于短期中和抗体反应。目前正在探索含有omicron的加强剂的潜在作用，但一项在非人灵长类动物中的研究表明，omicron特异性mRNA疫苗并不比原始mRNA-1273疫苗更好地保护免受omicron攻击。早期临床研究表明，用含有原始和非原始刺突免疫原的二价mRNA疫苗加强免疫诱导的中和抗体峰值滴度低于用原始mRNA疫苗加强免疫诱导的峰值滴度的两倍。因此，与目前的疫苗相比，更新的加强剂的临床益处尚不清楚。异源初免-加强(“混合-匹配”)方案，包括mRNA和Ad26.COV2.S疫苗的组合，也正在作为一种策略进行研究，与单独的任一种疫苗相比，用于提高体液和细胞免疫的强度和持久性。此外，开发泛冠状病毒和泛β冠状病毒疫苗的早期研究正在进行中。

每4至6个月加强一次以维持高血清中和抗体滴度可能不是一个实际或理想的长期策略。用mRNA疫苗加强免疫也不是没有风险的。此外，频繁的加强推荐可能会加重普通人群的“加强疲劳”,因为迄今为止美国只有47%的合格人群接受过任何加强剂量。专家对频繁加强免疫的益处仍存在分歧，来自公共卫生当局的信息被视为混乱和过度承诺，疫苗犹豫不决仍是一个主要挑战。频繁的加强剂推荐也可能分散对美国和全世界大量未接种疫苗的人进行疫苗接种的关键目标的注意力，并可能进一步加剧全球健康不平等。

因此，加强疫苗的计划应该基于可靠的科学数据，这些数据表明在预防严重疾病方面有实质性和持续的增加，而不是基于中和抗体滴度的短期增加。加强社区参与和实施研究也可能减少疫苗误传。理想的情况是，新冠肺炎助推器每年推荐的次数不应超过一次，最好是减少推荐次数，而且公众可以选择多种助推器。使用具有改善的耐久性的疫苗平台将是非常理想的。

7.结论

新冠肺炎疫情似乎正从超急性期过渡到流行期。目前的新冠肺炎疫苗在阻断omicron变异株的感染方面不如阻断先前变异株的感染有效，但对严重疾病的保护在很大程度上仍然保留。新冠肺炎疫苗的主要目标应该是提供针对严重疾病、住院和死亡的长期保护。因此，对新冠肺炎疫苗和加强剂的研究来说，重要的是不仅要评估短期中和抗体滴度，还要评估抗体应答、记忆B细胞应答和交叉反应T细胞应答的持久性。

 来源：Barouch, D. H. Covid-19 Vaccines — Immunity, Variants, Boosters[J]. New England Journal of Medicine, 2022,