狂犬病暴露后单克隆抗体鸡尾酒疗法

由食品与药物管理局在2021年7月29日发布

美国卫生和公众服务部食品和药物管理局药物评估和研究中心(CDER)

摘要

美国食品药品监督管理局(FDA)宣布提供一份题为“狂犬病:为暴露后预防的被动免疫制剂开发单克隆抗体鸡尾酒”的行业指南草案，本指南草案的目的是帮助申办者开发抗狂犬病病毒单克隆抗体(mAb)鸡尾酒，作为抗狂犬病病毒免疫球蛋白(RIG)的替代物，作为暴露后预防(PEP)的被动免疫成分，用于在接触患有或可能患有狂犬病的动物后立即用于狂犬病预防。

Ⅰ介绍

本指南的目的是帮助赞助商的开发抗狂犬病病毒单克隆抗体(mAb)鸡尾酒作为替代抗狂犬病病毒免疫球蛋白(RIG)作为被动免疫制剂，用于当接触狂犬病或可能患狂犬病的动物后，立即用于狂犬病的暴露后预防(PEP)预防。本指导意见草案旨在作为抗病毒药物司、赞助者、学术界和公众之间继续讨论的重点。本指南不涉及狂犬病疫苗、治疗狂犬病的产品或其他适应症的单克隆抗体的开发。本指南中的建议涉及为支持根据《公共卫生服务法》第351条提交的生物制剂许可证申请(BLA)而提交的研究(42 U.S.C.§262)和第21条CFR第601部分的实施法规。

本指南不涉及统计分析或临床试验设计的一般问题。这些主题分别在ICH行业指南E9临床试验统计原则（1998年9月）、E9(R1)临床试验统计原则：附录：临床试验中的估计和敏感性分析（2021年5月）和E10临床试验中对照组的选择和相关问题（2001年5月）中进行了讨论。

本文件的内容不具有法律效力，也不意味着以任何方式约束公众，除非明确纳入合同。本文件仅旨在向公众明确有关法律规定的现有要求。FDA指南文件，包括本指南，应仅被视为建议，除非并引用了具体的法规或法定要求。在机构指导中使用一词是指建议，但不是必需的。

Ⅱ背景

在临床症状出现后，狂犬病的病死率几乎为100%，目前还没有经过证实的治疗方法。然而，及时使用狂犬病PEP在预防临床狂犬病方面几乎是100%有效的。在全球范围内，每年约有2000万人在潜在接触狂犬病病毒后接受PEP治疗，其中包括美国的约5.5万人。尽管有预防措施，但全球每年约有59，000人死于狂犬病，通常是因为没有使用PEP或因为PEP使用不当。

未接种过狂犬病疫苗的患者的PEP由三部分组成：

1. 彻底冲洗伤口

2. 立即启动系列狂犬病疫苗接种

3. 立即在伤口周围使用狂犬病免疫球蛋白（RIG）

单个单抗药物物质和单抗鸡尾酒（配方药物物质或药物产品）的效力通常包括结合酶联免疫吸附试验(ELISA)和快速荧光聚焦抑制试验(RFFIT)。结合ELISA的效价结果作为参考标准的百分比报告。RFFIT检测的效价结果通常被报道为IU/mL。对于RFFIT检测，参考标准应为国际标准毒，如世卫组织国际标准抗狂犬病免疫球蛋白，也称为SRIG，或美国标准狂犬病免疫球蛋白。或者，内部参考标准可以符合国际参考标准之一。赞助商应证明如何报告RFFIT的效力结果和所选择的参考标准。在确定结合单克隆抗体的比例时，应考虑基于RFFIT检测的单个单克隆抗体的效力。使用国际参考标准的优点是，每个单抗的效力可以相对于同一标准来确定。

a. 控制策略：鸡尾酒中单克隆抗体的比例

鸡尾酒中单个单克隆抗体的比例可能是基于质量或效力。鸡尾酒中的每一种单抗在RFFIT检测中可能具有不同的效力，这在使用国际参考标准时可能更明显。赞助商应证明该比例，并开发一种能够证明批次间一致性的分析方法。

2. 标签注意事项

支持批准的单抗鸡尾酒用于PEP预防狂犬病，赞助商应该证明单抗鸡尾酒中和活性等于或优于HRIG对狂犬病病毒株发现在美国（蝙蝠、福克斯、臭鼬和浣熊株）和从国际接触返回旅行者（主要是犬株）。FDA不建议限制指示只有狂犬病病毒株的一个子集，因为狂犬病病毒株不会知道当时PEP管理，和物种的动物咬病人不一定与狂犬病病毒株的血统。

3. 上市后注意事项

应该制定一项计划来监测狂犬病的死亡情况，以及在上市后使用单抗鸡尾酒可能出现的安全问题。此外，赞助者应该有一个计划和基础设施来监测新的狂犬病病毒毒株，并评估单抗鸡尾酒对这些新毒株的活性，这应该在产品开发期间与该机构讨论。

来源：Rabies: Developing Monoclonal Antibody Cocktails for the Passive Immunization Component of Post-Exposure Prophylaxis Guidance for Industry

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Center for Drug Evaluation and Research

Food and Drug Administration

10001 New Hampshire Ave., Hillandale Bldg., 4th Floor

Silver Spring, MD 20993-0002

Phone: 855-543-3784 or 301-796-3400; Fax: 301-431-6353

Email: druginfo@fda.hhs.gov

https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/guidances-drug

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