是时候修改世卫组织严重狂犬病病毒暴露分级了——IV级暴露？

摘要

狂犬病是一种毁灭性的疾病，影响全球数百万人，但它可以通过适当和及时的暴露后预防(PEP)来预防。目前的世卫组织暴露级别(级别I、II和III)需要修订，特别是针对严重暴露的级别IV。PEP失败的罕见病例发生在头部和颈部的严重咬伤中。多种因素，包括路径、伤口严重程度、深度、污染、病毒剂量、与高度神经支配区域和中枢神经系统的接近程度以及损伤数量，仍未被考虑。考虑到狂犬病病毒的病理生理学，高神经密度区域的损伤是最重要的。目前的建议没有考虑这些因素。IV级 指定将承认疾病进展的严重性和风险增加。随后，将通过伤口护理和适当施用狂犬病免疫球蛋白/单克隆抗体(RIG/MAbs)来优化患者管理。如果患者以前未接种疫苗，所有IV级 暴露将被全剂量的完整RIG(即人RIG或MAbs)渗透。更浓缩的RIG/MAb制剂将是优选的。作为一个世界狂犬病社区，我们不能容忍PEP失败。世卫组织四种类将改善对这些高危患者的护理，并突显这种被忽视疾病的全球卫生紧迫性。

1.介绍

狂犬病是有史以来最可怕的疾病之一，它不成比例地影响着发展中国家那些经历着巨大健康差异的人们。在全球范围内，每年发生数万起可预防的死亡事件。大约40%的病例是儿童，他们通常遭受犬咬伤，但没有得到足够的预防护理。

在过去几年里，全球卫生努力得到了加强，通过一种战略性的、包容各方的方法消除了狂犬病造成的人类死亡:联合抗狂犬病协作。这种加倍努力将理想地影响发病率和死亡率，通过加强大规模犬类疫苗接种和应用现代人类预防措施，到2030年实现零死亡的目标。我们相信，通过优化管理，对当前世卫组织狂犬病病毒(RABV)暴露级别的修订有助于实现这一目标。

1.1.RABV病理生理学

在动物咬伤或其他显著暴露后，高度嗜神经的RABV和其他狂犬病病毒感染外周神经并转移至大脑。针对高危人群的暴露前预防(PrEP)非常有效，但价格昂贵，因此更具成本效益的实施是可取的。暴露后预防(PEP)在正确实施时非常有效，但需要敏锐的医学判断和良好的卫生保健服务。尽管提供了适当的护理，但PEP失败的情况很少发生，尤其是头部和颈部的严重咬伤。

1.2.世卫组织暴露级别和PEP处理

世卫组织根据相对风险对RABV暴露进行分级，与预防模式相匹配。这有助于临床医生最恰当地利用有限且昂贵的预防资源。出于我们讨论的目的，我们重点关注未接种疫苗个体的RABV预防，以大多数暴露患者为例。

I级暴露包括接触但非RABV暴露，如舔完整的皮肤或触摸确定患有狂犬病的动物(皮肤无任何破损)。护理是通过清洗感染区域进行的，不需要使用任何狂犬病疫苗或其他生物制剂。轻微创伤，如表面划伤或擦伤，但没有出血，属于II级暴露。在这些情况下，建议先进行局部伤口冲洗消毒，然后接种一系列人用狂犬病疫苗。最后，III级暴露范围很广，包括带有出血的抓伤、粘膜污染，以及所有类型的狂犬病动物咬伤。在这次评估中，伤口的严重程度、数量和位置未被考虑在内。我们认为这是有问题的，也是我们争论的焦点。伤口护理，然后将狂犬病免疫球蛋白(RIG)或单克隆抗体(MAb)浸润伤口内和伤口周围，并接种狂犬病疫苗。

主要的问题，特别是在发展中国家，是如何获得RIG/MAb，它们价格昂贵，而且供应有限。考虑到这些有效产品的成本和可用性，世卫组织最近修订了狂犬病预防指南并在其基本药物清单中增加了马产品(即ERIG)和单克隆抗体。现在，PEP包括针对II类和III级暴露的缩短方案的皮内疫苗接种。此外，RIG/MAb的使用(如果有的话)仅限于伤口部位的渗透。因此，根据损伤的性质，只有少量的RIG/MAbs可以施用于患者，例如鼻尖或耳朵上的伤口，在那里解剖空间限制了浸润和RABV抗体的有效递送。

2.提议:IV级暴露

因此，我们建议视为最关键的风险为IV级。我们的基本原理包括需要更加重视这种人畜共患病的多种因素。我们认为需要考虑伤口特征，包括严重程度、数量、应用形态、深度和组织受累、污染以及与高度神经支配区域和中枢神经系统的接近程度。考虑到狂犬病病毒的病理生理学，高神经密度区域(如面部)的损伤将是最显著的。

严重暴露于头部和颈部(即，多处深伤口)，这是高度神经支配的区域并靠近大脑，在没有适当干预的情况下，表现出疾病进展的最大风险(图1)。在这些环境中，狂犬病的潜伏期最短，可短至RABV暴露后一周。

图1.一个小孩被一只患狂犬病的狼野蛮袭击，耳朵和后头皮被严重咬伤，一直到骨头。经E Mostafavi博士许可，建议的IV级暴露暴露的实例。

目前，没有理想的咬伤分级系统，这可以部分解释为什么目前的世卫组织分级以其目前的形式不发达，并在没有重大修订的情况下持续了几十年。

大多数RABV风险为III级，但缺乏对这些风险的任何细化或分级。例如，突尼斯的数据显示，III级暴露包含了大部分暴露，包括所有咬伤，占63.7%(n= 29,062)。I级暴露是最不常见的，舔/碰占3.8%(n= 1466)，II级暴露：包括无出血的划痕和擦伤，占21.2%(n = 8214)。来自中国的一项重点分析显示，在711例人狂犬病病例中，63.3%为III级暴露，6.3%的患者为I级暴露，30.4%为II级暴露。另据报道，中国1015名动物咬伤受害者中有564名(55.6%)为三类。

来自孟加拉国的422例人类狂犬病病例的数据集显示，III级暴露暴露占较大比例，其中95%发被归类为III级暴露(n= 399)，其余大部分是I级暴露，只有23例是II级暴露(擦伤)。

1. IV级暴露会有所不同吗？

PEP的真正失败已经发生，尽管考虑到狂犬病在所有传染病中具有最高的病死率，这些失败被公认为是罕见的。

真正失败的负担是未知的，因为来自世界各地的人类狂犬病病例的有限报告和不充分的实验室确认。

大多数狂犬病预防失败的原因是没有遵循正确的指南，包括预防开始晚、伤口清洗不充分、完全忽略了RIG/MAb的使用，或没有将RIG/MAb浸润到所有伤口部位。同时出现的免疫抑制条件或药物也可能是一个因素。

在Wilde的综述中，至少发生了八例真正的失败，显然PEP的所有步骤都被正确实施了。数据显示，这8起案件中有5起涉及面部和/或颈部咬伤，两起涉及一根手指。一半的病例(八个中的四个)涉及多次咬伤，所有这些咬伤都来自犬。在大多数情况下(八分之五)使用ERIG。有趣的是，只有三个国家被纳入该审查，鉴于这些国家相对健全的狂犬病监测和公共卫生基础设施，这表明存在报告偏差。

1. IV级暴露的其他考虑因素

我们认为神经解剖学在考虑IV级暴露时也是相关的。最近，Bharti等人报告了一例儿童狂犬病病例，其面部神经被切断，尸检发现腮腺处有面部神经解剖，神经残端有明显的肿胀和水肿。这样的暴露是相当严重的。面部、头部和颈部似乎是最重要的关注点。旧的数据表明，在严重病例中，特别是在被患有狂犬病的狼攻击后，如果没有足够的干预，进展为狂犬病是可以预测的。例如，在未接种疫苗的档案病例中，报告的进展率为:头部，50%至80%；手指/手，15%到40%；和腿，3%到10%。

这种结果基于狂犬病病毒的病理生物学，部分涉及神经解剖学，包括接种、附着或摄取到神经中，以及轴突运输到神经细胞体等。狂犬病病毒利用哺乳动物的中枢神经系统作为一个基本的生态位，生物医学干预需要快速和彻底的反应。

因此，我们建议IV级暴露包括所有面部、头部和/或颈部的严重咬伤。治疗临床医生应利用其最佳临床判断来区分IV级暴露和III级暴露。例如，身体其他部位的多次咬伤和/或严重咬伤可能升级为IV级暴露。其他临床因素可能起重要作用，例如解剖上的紧密空间对RIG/MAb渗透提出了挑战。极少数情况下，手指咬伤(也是高度神经支配，但限制了可输送的RIG/MAb容量，以最大限度地降低间隔综合征的可能性)发展为狂犬病，尽管有适当的PEP。我们认为，在这种情况下，考虑到患者群和供应的可用性，临床医生应该能够对更高水平的问题进行分级。为了帮助临床医生，我们建议修改基本的世卫组织建议，如所示表1。表1修订的世卫组织狂犬病暴露级别。

5.重新关注被动免疫对免疫效果的思考

如果患者以前没有进行过免疫接种，则所有建议的IV级暴露都应使用按20 IU/kg计算的全剂量HRIG/MAbs进行浸润。如果可能的话，我们提倡更浓缩的HRIG/MAb产品。目前，有150和300 IU/mL的许可产品。后一种浓度以相同的体积向感染区域递送两倍的RABV抗体。将剩余的HRIG/MAb剂量接种到最近的解剖学上可行的区域提供了立即被动免疫的持续储备。这也可能包括伤口附近的皮下组织。例如，在解剖结构允许的情况下，进一步将HRIG/MAb皮下接种到前额和/或面颊区域可能会对眼睑上的损伤有益。由于RABV抗体的局部扩散会更低，因此大腿远端肌肉的长效接种似乎相对不太有用。在没有HRIG/MAbs的情况下，可以考虑在受影响的咬伤后第四天额外剂量的ERIG (40 IU/kg )，以弥补接种疫苗后RABV中和抗体积极出现之前的空白。鉴于这些马制品比完整Ig生物制剂的药代动力学清除更快，我们假设了这一措施。最后，如果HRIG/MAb供应有限，这些患者应进行分级，或优先于较低级别的暴露患者。

同源人RIG与异源马产品之间存在差异。由于异源马产品固有的抗原差异，这些分子被处理以减少反应原性(即过敏反应和血清病)，但以潜在的有效性为代价。在分子水平上，马IG的Fc部分缺失，影响其在构象支持中的功能，以及其在抗体依赖性细胞毒性中的作用，导致半衰期缩短。已经提出了与这些差异相关的体内有效性的问题。例如，在实验性PEP动物模型中，Schumacher等人证明了使用MAb的F(ab’)2片段的ED50为34.0 IU，而完整MAb的ED50为2.4 IU，表明Fc区对于最大功效的重要性。同样，Hanlon等人在仓鼠模型中发现，与给予异源生物制剂的治疗组相比，HRIG存在显著差异，当不使用疫苗时，一些马产品制剂的死亡率超过90 %。我们建议，由于这些潜在的问题，HRIG/MAb可能需要优先用于严重的RABV暴露。

6.建议摘要

对IV级RABV暴露的识别应促使临床医生尽可能提供最高水平的护理。我们认为这一变化将在几个方面改善。对于患者，伤口护理必须优化，这些患者应优先接受RIG/MAbs治疗。关于公共卫生，我们希望影响向HRIG或MAb配方的过渡，而不是异源的、非完整的马产品。可以开发和/或增强管理方案，以包括专门储备的RIG/mab供应，用于此类高风险患者的分流。可以理解的是，在发展中国家的许多地方，资源是有限的，但是我们相信建立一个新的标准来拯救生命是有好处的，特别是在那些特别具有挑战性的儿科病例中。

患者将继续接受先前推荐的最大20 IU/kg剂量。在无法获得少量储备的HRIG的情况下，在第四天向受影响地区额外提供一剂马产品(40 IU/kg)是一个合理的替代方案。当然，应该进行标准的随访护理，包括主动接种狂犬病疫苗。

最后，虽然增加PrEP的可及性是值得称赞的，但我们认为，在PEP期间重新关注不可预测的严重RABV暴露和适当的患者护理将对这种被忽视的疾病产生积极影响，更接近于在同一健康背景下到2030年实现零犬媒人类狂犬病死亡的目标。

来源：Viruses. 2022 May 22;14(5):1111. doi: 10.3390/v14051111.

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Stephen J Scholand ， Beatriz P Quiambao， Charles E Rupprecht