艾滋病研究的四十年——成就斐然，任重道远

获得性免疫缺陷综合征（AIDS）戏剧性的传奇故事，表现在早期面对陌生的新疾病时的无助感和挫败感、部分患者的勇气以及不断发现的突破性的科学进展，给以前的绝望局面带来了希望。这一进展得益于一系列详细的流行病学研究，随后发现人类免疫缺陷病毒（HIV）是艾滋病的病原体，并最终形成了高效的治疗方案，将HIV从一种近乎确定的致死因素转变为一种可控制的疾病。展望未来，考虑到近40年来取得的令人瞩目的科学进步，可以想象，随着现有预防策略和治疗措施的有效执行，终结艾滋病的全球性流行将成为现实。

艾滋病防治进展

1981年：首次发现艾滋病流行；纽约和加利福尼亚报告病例；预期寿命，6-12个月

1984年：艾滋病毒被确定为艾滋病的致病因素

1985年：FDA首次批准检测HIV抗体的试验

1986年：国际移民组织成立了国家艾滋病战略委员会，出版了《抗击艾滋病：公共卫生、卫生保健和研究方向》

1987年：FDA首次批准一种治疗HIV的药物

1995年：FDA首次批准一种蛋白酶抑制剂

1996年：FDA首次批准HIV病毒载量测试

FDA首次批准非核苷逆转录酶抑制剂

联合抗逆转录病毒治疗效果显著

2003年：布什总统建立总统艾滋病紧急救援计划（PEPFAR）

FDA首次批准一种侵入抑制剂

2007年：FDA首次批准整合酶抑制剂

2009年：RV 144疫苗试验结果公布（首个有功效的HIV疫苗）

2012年：FDA首次批准了暴露前预防治疗

2018年：3790万艾滋病毒携带者；接受治疗期间的预期寿命，接近正常水平

这段不平凡的旅程始于1981年，美国最早报告了第一例公认的艾滋病病例。在疾病爆发的最初几年，这种疾病还没有一个公认的名字，新综合征的致病因素也尚未确定，因此没有高死亡率。在纽约、旧金山和洛杉矶等大城市，医疗服务提供商对涌入诊所、占据病床比例不相称的众多患者几乎没有什么帮助。

正在庆祝成立50周年的美国国家科学院医学研究所（IOM-现为国家医学院，简称NAM）在艾滋病早期应对方面发挥了关键作用，尤其是在1986年由Luc Montagnier和Robert Gallo的实验室组建的全国悬案调查委员会发现HIV是AIDS的病原体。这一进展促进诊断分析的发展，使人们第一次对疫情爆发的真实情况有深刻理解。很明显，患有晚期疾病的患者只是冰山一角，全球感染艾滋病毒的人数增加了一个数量级，但尚未发展成明显的临床疾病。在这些初步研究的基础上，研究HIV流行病学和自然史的研究人员提供了一个全球流行范围的概况。

科学家们也开始探究HIV复制周期的复杂性和HIV疾病的致病机制，包括病毒量、CD4+T细胞数量和各种疾病并发症之间的关系。值得注意的是，了解HIV复制周期的复杂性，有助于确定抗逆转录病毒药物干预的靶位点。

1987年，抗逆转录病毒药物阿齐多夫定（AZT；现在称为齐多夫定）获得许可，这是一种病毒逆转录酶的抑制剂；它能暂时减少血液中的HIV RNA的数量，并使HIV携带者的健康状况略有改善。在90年代中早期，两种药物治疗法取代单一药物治疗方案，效果更好但仍然不能完全的抑制病毒。在这一时期，患者和活动家群体空前地参与到研究议程和药物供应过程中——合力推动AZT作为治疗用IND（试验新药）在正式许可之前获得使用许可，这是今天紧急使用授权的前身。

下一个里程碑式的进展是变革性的：高效的抗逆转录病毒治疗（ART）与三种药物治疗法相结合，包括最近开发的蛋白酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂，这些药物能持久地将病毒水平抑制在敏感检出限以下。

随着1996年高效联合抗逆转录病毒药物的出现，在个人和人群两个层面上对抗艾滋病毒的努力进入了一个新的时代。抗逆转录病毒疗法大大改善了个别已患有晚期疾病的患者的健康状况，并防止了那些没有明显临床表现的艾滋病患者的疾病进展。抗逆转录病毒疗法不仅为大多数坚持治疗的HIV感染者提供了接近正常的预期寿命，而且还消除了将病毒传染给未受感染的性伴侣的风险。显然，治疗HIV患者是防止艾滋病毒传播的一种非常有效的手段。“预防性治疗”被证明是预防工具的一个重要补充，包括避孕套、男性包皮环切和血液供应筛选等措施。对这些干预措施的研究也为“检测不到等于不会传染”或“U=U”的原则提供了重要的证据基础，这有助于减少一些外部的、有时是自我强加的与艾滋病毒感染有关的耻辱感。

使用抗逆转录病毒药物预防艾滋病毒感染的第二个重大进展是为有风险但未受感染的人提供了暴露前的预防手段（PrEP）。大量的研究已经得出结论，每天一次一片的一片药治疗方案在预防高危未感染者通过性行为感染HIV方面有99%的效果。这一压倒性的证据促使美国预防服务工作组发布A级建议：应向所有高风险感染艾滋病毒的人群提供PrEP。

尽管取得了这些重大科学进展，但在应对并终结艾滋病的全球流行这一目标方面仍然存在严峻挑战。联合国艾滋病联合规划署（艾滋病规划署）报告显示，截至2018年底，全球共有3790万人感染HIV。同年，170万人新感染艾滋病毒，77万人死于艾滋病相关疾病。这些令人望而生畏的数字说明还需要做很多工作，例如研制安全有效的艾滋病毒疫苗，开发长效的抗逆转录病毒药物，包括广泛用于预防和治疗中和抗体，以及找到方法消灭HIV（实现“治愈”）。

此外，我们必须最大限度地推广现有的高效预防和治疗方法。在这方面，通过美国总统防治爱滋病紧急救援计划（PEPFAR）与全球防治艾滋病、结核病和疟疾基金的支持，正在取得重大进展。这些组织与政府密切合作，使当地的新增HIV感染人数显着减少，HIV感染者获得抗逆转录病毒治疗和病毒抑制的人数增加，并且扩大基本卫生系统基础设施的规模以解决其他卫生问题。截至2019年9月30日，PEPFAR已向7960万人提供艾滋病毒检测；为1570万男性，女性和儿童提供抗逆转录病毒治疗；并使艾滋病毒母亲生下260万未感染的婴儿。

美国也开展了一个类似PEPFAR的项目。“结束艾滋病毒流行：美国计划”旨在增加艾滋病毒检测和诊断，迅速为人们提供治疗，以便实现持续的病毒抑制，防止高危人群感染艾滋病毒，并迅速发现和应对新出现的感染群。要实现该倡议的目标，即在5年内将美国新感染人数减少75%，在10年内减少90%，这就需要最优地实施现有的循证预防和治疗策略。此外，我们需要克服卫生保健系统固有的和社会其他方面限制获得高质量护理的障碍。在这方面，旧金山多部门的“归零”倡议证明了这一原则在消除艾滋病毒感染和死亡以及与艾滋病毒有关的耻辱和歧视是可行的。该项目可作为在地方、区域、国家和全球各级实施预防和PrEP相结合的治疗模式。

我们面前的挑战是——为每一个需要的人提供艾滋病预防和治疗的创新方法，依靠过去40年里取得的前所未有的基础科学和临床研究的成果。这些变革性的成就是基础研究和临床研究的结合，以及学术界、政府、工业界和民间社会（包括艾滋病患者）在国家和全球层面上不寻常的合作。我们认为，必须继续培育和维持这种协同合作。在评估新方法方面继续取得进展，两个正在进行的艾滋病毒候选疫苗的大规模临床试验表明了这一点。然而，只有当我们拥有一种安全有效的疫苗，并解决了执行方面的其他挑战时，我们就终结了流行全球长达40年的艾滋病毒。

参考资料：Anthony S. Fauci, et al., (2020). Four Decades of HIV/AIDS — Much Accomplished, Much to Do. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMp1916753

袁成浩 翻译  孟胜利校对