在最新一期免疫学杂志，费城 托马斯杰斐逊大学（该大学在狂犬病毒研究方面处于世界一流水平）发表了一篇论文，用实验证明T细胞对清除对快速清除中枢系统的狂犬病毒是必须的。

在缺少传统炎症机制的情况下，减毒狂犬病毒是研究中枢神经系统（CNS）免疫的独特工具，减毒狂犬病毒从感染位点通过跨轴突到达CNS,通过血脑屏障，病毒被清除但没有发现中性粒细胞或者单核细胞的浸润。为了更好理解CD4 T细胞从CNS清除病毒的机制，研究者检测了野生型小鼠（WT）（研究中使用C57BL/6小鼠）和Th1细胞缺乏小鼠（T-bet-/-）抗病毒免疫的过程。在野生型小鼠中，控制早期狂犬病毒增殖是与γ干扰素产生相关，抗病毒效果可能通过提高Ⅰ型干扰素的表达来进行调节。感兴趣的是，与野生型小鼠的中枢神经系统组织相比，T-bet-/-小鼠过度表达干扰素α和γ，表明起始控制病毒感染两类小鼠是相似的。最终，在野生型小鼠的中枢神经系统中，通过中枢神经系统组织局部激活的T细胞和B细胞所产生的抗体清除减毒狂犬病毒。尽管在T-bet-/-小鼠中，T细胞和B细胞也渗透到中枢神经系统，但它们渗透到速度慢，被拖延，延长了病毒的增殖，只产生低水平的抗体。更为重要的是，用减毒病毒免疫T-bet-/-小鼠和野生型小鼠用灭活病毒免疫诱导的Th2病毒特异性免疫均不可以保护致病性狂犬病毒的长期攻击。

图1T-bet-/-小鼠感染减毒狂犬病毒后，中枢神经系统不能和野生型小鼠一样清除病毒。

A． 感染病毒后两种小鼠体重变化

B． 感染病毒后两种小鼠中枢神经系统病毒mRNA的变化

C． C57BL/6小鼠感染病毒后第8天脑组织病毒情况（绿色为病毒颗粒）

D． T-bet-/-小鼠感染病毒后第8天脑组织病毒情况

E． C57BL/6小鼠感染病毒后第26天脑组织病毒情况（无病毒）

F． T-bet-/-小鼠感染病毒后第26天脑组织病毒情况（病毒数量更多）

图2 感染减毒狂犬病毒后不同天数抗体变化情况

A. IgG

B. 中和抗体滴度

C. IgG1

D. IgG2a

图3感染减毒狂犬病毒后不同天数Ⅰ和Ⅱ干扰素变化情况

A. 干扰素α

B. 干扰素β

C. 干扰素γ

图4 感染减毒狂犬病毒后12天中枢神经系统CD8T细胞

A.C57BL/6小鼠 CD8T细胞水平

B.T-bet-/-小鼠CD8T细胞水平

C. CD8 mRNA水平

图5 感染减毒狂犬病毒后12天中枢神经系统CD4T细胞

A.C57BL/6小鼠 CD4T细胞水平

B.T-bet-/-小鼠CD4T细胞水平

C. CD4 mRNA水平

D. C57BL/6小鼠没感染病毒中枢神经系统 CD4细胞百分比

F.T-bet-/-小鼠没感染病毒中枢神经系统 CD4细胞百分比

E.C57BL/6小鼠感染病毒第8天中枢神经系统 CD4细胞百分比

G.T-bet-/-小鼠感染病毒第8天中枢神经系统 CD4细胞百分比

图7感染减毒狂犬病毒后中枢神经系统B细胞聚集情况（B细胞产生中和抗体）

A.C57BL/6小鼠感染减毒病毒12天后B淋巴细胞和病毒情况  

B.T-bet-/-小鼠感染减毒病毒12天后B淋巴细胞和病毒情况

C. 感染减毒病毒后CD19 mRNA水平

D. 感染减毒病毒后IgG K-LC mRNA水平

E. C57BL/6小鼠感染减毒病毒18天后IgG2a水平

F. T-bet-/-小鼠感染减毒病毒18天后IgG1水平

图8 Th1型细胞免疫应答是抗致死性狂犬病毒攻击的必备条件

A. 两种小鼠用GAS减毒病毒免疫后用致死性RDV4狂犬病毒株攻击后小鼠存活情况

B. 病毒特异性IgG1水平

C. 病毒特异性IgG2a水平

总结：Th1细胞（主要与细胞免疫应答有关）免疫应答与中枢神经系统的病毒清除密切相关，Th2细胞（主要与体液免疫应答有关）免疫应答产生的中和抗体主要作用在于阻止病毒进入神经系统，不能清除中枢神经系统存在的病毒。Th1细胞缺乏也会造成抗体产生延迟，从而造成病毒清除延迟。干扰素的高表达可以抑制中枢神经系统病毒的增殖（该理论可以解释极少数人有狂犬症状后可以恢复）。中枢系统局部组织的B细胞产生的中和抗体也参与中枢神经系统感染的病毒清除。当前的灭活疫苗主要诱导Th2细胞免疫应答，可以阻止病毒进入中枢神经系统，在病毒已经进入中枢神经系统，病人出现临床症状后再使用疫苗免疫就无效。

病毒进入中枢神经系统后靠中枢神经系统局部细胞产生的1型干扰素和其它天然免疫机制控制病毒增殖，中枢神经系统中的病毒依靠中枢神经系统的局部细胞产生的中和抗体清除。Th1细胞产生的干扰素γ参与IgG2a（BALB/C鼠对疫苗的的典型应答是与IgG2a抗体相关的TH2型免疫应答。然而，存在于病毒感染的鼠血清中的主要抗体同种型是IgG2a抗体，是Th1 型免疫应答分泌的。刺激IgG2a抗体与疫苗的有效性正相关。另外，IgG2a单克隆抗体在清除病毒感染上比IgG1抗体更有效。）抗体的产生，Th2细胞产生的IL-4和IL-5参与IgG1的产生。感染减毒狂犬病毒的小鼠中枢神经系统组织可以产生IgM, IgG2a, IgG2b抗体。

问题1：为何说现在的疫苗可以100%预防狂犬病？

在接种疫苗后，机体一旦成功建立免疫保护，人体产生的中和抗体可以中和病毒阻止病毒进入中枢神经系统（第一道防线），中枢神经系统的局部B细胞也可以产生中和抗体来中和病毒（第二道防线，实际上，人体一旦成功建立免疫保护，病毒没有机会进入中枢神经系统）.

对首次暴露的病人，再使用被动免疫制剂实际相当于给人体再增加一道防线（伤口周围浸润性使用被动免疫制剂可以中和伤口周围的病毒，阻止病毒向外周扩散。）。注意，对加强免疫的病人，不需要使用被动免疫制剂。

问题2：有人接种了疫苗，怎么还是发病死亡？

一旦被疯狗咬伤，疫苗接种越早越好，如果没有接种疫苗或者接种疫苗过晚，机体还没有建立免疫保护，身体无中和抗体及时中和病毒，就不能阻止病毒的增殖，也不能阻止病毒进入中枢神经系统，此时中枢神经系统中的B细胞也没有产生抗病毒的中和抗体，也不能中和病毒，所以人就发病死亡。

问题3：如果延迟注射那种情况才可能发病。

对于不会发病的情况请看 置顶博文2. 如果符合以下情况，完全不必担心狂犬病！

发病情况就是接种疫苗的时候（很多时候没有接种）病毒已经进入中枢神经系统，此时病人已经有临床症状，即使产生中和抗体，大脑外的中和抗体也无法通过血脑屏障进入大脑中和病毒，同时大脑（中枢神经系统）的B细胞还没来得及产生中和抗体，病毒已开始在大脑进行增殖。

参考文献：