背景：

为减轻人类狂犬病的全球负担，目前正在做出相当大的努力，目标是到2030年使人类狂犬病死亡人数达到零。预防人类狂犬病死亡的两种主要（和补充）策略是（1）犬类疫苗接种，从源头上消除狂犬病；（2）提供暴露后预防（PEP），在某些情况下，还需要使用狂犬病免疫球蛋白。可以考虑的第三种预防策略是暴露前预防（PrEP），即注射一系列狂犬病疫苗以启动免疫系统。接受过PrEP的人仍然需要PEP，但他们需要的疫苗剂量要比未启动的个体少，而且不需要使用狂犬病免疫球蛋白。

最近发表了一份关于PrEP的安全性、免疫原性、成本效益和建议的系统综述（Kessels et al 2017）。结论是“狂犬病暴露前预防是安全和有效的，在一下情况应该考虑：（i）暴露后预防措施的机会有限或延迟；（ii）暴露的风险很高，可能无法识别的；（iii）在控制动物狂犬病是困难的情况。秘鲁（那里有大量吸血蝙蝠）和菲律宾（那里有可能感染狗传播狂犬病的儿童成为目标）已经实施了全国性的狂犬病预防项目。

提供更广泛的PrEP （例如在狂犬病流行国家的常规免疫接种计划中）会带来相当大的实际和操作上的困难，因为在短时间内（如一周）交付多剂疫苗不在标准的免疫接种计划之内。然而，如果PrEP可以成为预防人类狂犬病的一种经济有效的方法，那么应该考虑如何克服这些挑战。相反，如果仅仅是PEP，而没有广泛的PrEP，就能带来额外的好处，那么就应该将精力集中在改善边缘化社区能接受PEP。我们开发了模型来定量评估这些策略的潜在成本和有效性。

目标

在狂犬病流行的地区，将狂犬病PrEP工作纳入常规的免疫计划，以量化潜在的好处和相对成本。

方法

我们采用了两种不同的方法来解决这个问题：（a）开发一个假设的10万儿童出生队列模型，以研究咬伤发生率与PrEP + PEP与PEP单独的相对成本之间的权衡；（b）乍得恩贾梅纳采用现有模型，研究PEP联合犬疫苗接种策略与PrEP策略相比较的成本和效益。

a.假设出生队列

我们开发了一个简单的仿真模型，来估计在狂犬病流行地区的人群中，PrEP +PEP与单用PEP的相对成本。这一成本比率很大程度上取决于两个参数：狗咬伤的发生率（个人会为此寻求PEP）和PrEP +PEP与单用PEP的成本。

咬伤发生率。在最新的全球狂犬病负担研究（Hampson et al 2015）中，在流行环境中，狗咬的发生率从每10万人中约12人（在乍得），或更高两个数量级达到每10万人中约1200人（印度、斯里兰卡、柬埔寨、缅甸）。在2013年至2015年期间的一份更近的系统综述报道了典型的咬伤发生率每10万人在10到130之间（世卫组织，未发表）。我们在文献中所发现的最高报道的咬伤发生率是在柬埔寨农村地区，每10万人中有4840人，远远高于其他任何一种情况（Ponsich et al 2016）。由于PEP的费用只与寻求暴露后处置的个人有关，因此犬咬伤的发生率应根据寻求暴露后处置的人的比例进行调整。我们选择模型的典型范围是每年10万至500人。

PrEP和PEP的成本。对PEP 和PrEP，有一系列不同的方案被考虑；我们并没有单独对这些模型进行建模，并假设在健康方面的任何差异都是微不足道的。进行PrEP的人不需要使用昂贵的免疫球蛋白。我们假设PEP成本与PrEP的成本是一样的。尽管是相对成本很重要，为了模拟我们假设PrEP的成本在5美元到20美元之间和PEP的成本在10美元到160美元之间。

模拟。假设PrEP和PEP的成本和咬伤发生率都遵循均匀分布，我们在R软件中进行了10，000个模拟，以估计假设的100，000名儿童的成本比例。我们假设EPI疫苗的使用率很高。我们假定PrEP计划持续20年，根据3项研究表明，免疫原性可达5年（Kessels et al， 2017），而狗咬伤在儿童中最为常见。未来的成本并没有降低。

b. 乍得 恩贾梅纳

模型：在恩贾梅纳，存在一个消除狂犬病项目的数据，并被用于评估PEP单独的比较成本效率（场景1）、PEP联合狗疫苗接种（场景2）和一个整体狂犬病控制方法，在兽医与人类卫生部门之间进行完美沟通的情况下，进行PEP和联合狗疫苗接种 （场景3）。该分析最近发表（Mindekem et al.， 2017）。

PrEP： 在一个真实生活例子中，为了评估PrEP的有效性，模拟了额外的场景，包括为100%预防人类狂犬病死亡，每年一群儿童进行PrEP和PEP。

参数：对于狂犬病暴露病例，疑似狂犬病咬人病例的真实数量取自2012年恩贾梅纳市卫生机构收集的数据集。据观察，整个城市每年的推测暴露数据为374例，其中42%为15岁以下儿童。目前在恩贾梅纳使用了Essen5剂量方案，整个PEP治疗的费用为198美元，包括运输和人员费用。PEP成本不包括狂犬病免疫球蛋白的费用，因为它在乍得实际上是不可获得。根据当地3剂疫苗的成本、运输成本、工作时间的损失和技术人员的成本，PrEP费用为48 ' 560 西非法郎（83美元）。进一步的假设是，在这种环境下如果发生暴露，一个已进行PrEP的儿童需要额外的2剂疫苗。这个缩短的PEP费用是39000西非法郎（66.5美元），包括额外的伤口治疗费用。根据乍得所观察到的麻疹疫苗接种覆盖率，假定准备覆盖率为55%。这可能是乐观的，因为完整的麻疹PrEP需要接种3剂而不是1剂。为了在存活的婴儿中实现这一覆盖，恩贾梅纳每年大约有57270名儿童必须接种狂犬病疫苗。基于没有性别分层的人口模型，我们模拟了在20年期间15岁以下儿童人口中预科覆盖率的变化。这一覆盖范围与所有年度暴露受害者中儿童的逐渐增加，导致越来越多的儿童只需要2剂次PEP，而不是5剂次。场景4的总成本是PrEP成本、预接种儿童的PEP成本和未接种儿童和成人的PEP成本之和。累积成本以0.04折现。伤残调整生命年DALYs的计算是基于暴露后患狂犬病的风险概率为19%，以及被咬者的年龄分布。

结果

a. 假设的出生队列

在75%的模拟中，使用PrEP +PEP的成本至少是单用PEP的两倍。在一些模拟中，咬伤发生率较低，而在真实的个体中，PEP的成本也相对较低，比例在100-200之间。在4%的模拟（如图1所示黑色点）比值≤1，这意味着PrEP + PEP是比单独PEP便宜；在这种真实的情况下咬伤发生率和PEP的相对成本也高。

图1： PrEP +PEP的成本与单用PEP的成本之比，通过不同的狗咬伤发生率和真实个体的PEP相对成本与PrEP +PEP的成本之比。注意，模拟最终成本比≤1所示黑色。

b.乍得

如下图2所示的估计结果显示，PrEP +PEP的成本是所有其他包含场景的成本的5倍以上。每避免一个DALY的成本是$3242美元，而不是单用PEP策略所需的$43美元。

图2：在乍得恩贾梅纳不同狂犬病控制策略的总成本

讨论

通过我们的模型模拟，我们已经表明对狂犬病使用暴露前预防接种不太可能有效地利用资源。我们假定，在暴露于可能患有狂犬病的动物后PEP永远是必要的（接受这种道德立场），因此用PrEP来进行预防狂犬病，其健康益处有限，而且需要大量相关费用。用EPI中使用PrEP需要覆盖更多的孩子，比可能会暴露于狂犬病人数要多，与大多数其他传染病不同，这种风险是可识别（即动物咬受害者可以针对启动PEP）。当然，这假定PEP是可以获得，但情况并不总是如此。针对当前人类狂犬病疫苗短缺，观察到在一些国家一旦发生狂犬病暴露将是致命，从PrEP到PEP均无疫苗可用。此外基于我们来自乍得的经验，我们推测边缘化社区（游牧部落，非常偏远村庄），获得PEP的可能性很低，更不可能进行PrEP，因此健康不平等的问题将继续存在。

我们使用了两种不同的建模方法，一种是通用的，另一种是特定的，来说明PrEP的潜在成本和成本效益。我们考虑到不同年龄狗咬伤发生率和相对成本是变化的。然而，我们没有考虑到保护的差异，因为所有的方法都被期望提供良好的保护，在具体的例子中，模型参数是基于乍得广泛的实地研究。我们没有在其他特定的环境中模拟PrEP的使用，但文献中有更多的研究报告（Kessels et al， 2017）。在一项来自泰国的研究中，他们同样发现咬伤的发生率需要比已经观察到的要高得多才使PrEP成本具有可比性（Chulasugandha et al， 2006）。

这些分析表明，用PEP，或者给狗的接种疫苗，将比用PrEP预防狂犬病更可取。我们的研究结果与最近对PrEP进行的系统评估一致（Kessels et al 2017）。即使狂犬疫苗的价格要低得多，PrEP的边际成本仍然可能不如PEP或狗的接种疫苗，仅仅因为PrEP需要针对更多的人。世卫组织不建议使用绝对阈值来评估可预测性，并且“绝不应将其作为决策的独立标准”（Bertram et al . 2016）。

结论

我们发现，将PrEP作为EPI计划的一部分来预防狂犬病比其他措施（如PEP和给狗的接种疫苗）要昂贵得多。PrEP不太可能有效地利用资源，只能在极端情况下考虑，比如狂犬病暴露率很高。建模可以用于支持在特定的高暴露环境下的决策。