克祯彧 杨守京 空军军医大学（第四军医大学）西京医院病理科，西安710032

[摘要] 目的 探讨具有特殊表型的炎性肌纤维母细胞瘤的临床病理特点、免疫表型、诊断及鉴别诊断，提高对该肿瘤的认识。方法 收集2例分别发生于脐尿管及膀胱的炎性肌纤维母细胞瘤, 男性和女性各1例，年龄分别为19岁及25岁。临床表现为排尿困难，伴或不伴肉眼血尿。结果 组织学观察，肿瘤表现为平滑肌瘤样或筋膜炎样病变，梭形细胞呈束状排列，或呈松散波浪束状或无序排列，细胞界限不清，具有黏液水肿样基质，间质可见红细胞外渗，少量淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润。免疫组化显示，瘤细胞呈ALK，广谱角蛋白AE1/AE3，及低分子量角蛋白CAM5.2，CK8/18，CK18，CK19弥漫阳性，而高分子量角蛋白均阴性，肌源性和其他标记物均阴性。Ki-67增殖指数约30~35%。随访47 ~48个月，均未复发。结论 具有特殊免疫表型的炎性肌纤维母细胞瘤极为罕见，应提高对该肿瘤的认识，避免误诊及漏诊。

炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor，IMT)是一种少见、具有恶性潜能的间叶源性良性肿瘤，可发生于身体任何部位，主要发生在儿童和年轻人的软组织和内脏。本文报道二例分别发生于脐尿管和膀胱、间变大细胞淋巴瘤激酶 (Anaplastic Lymphoma kinase, ALK) 阳性、具有特殊免疫表型的IMT病例，其特点是表达广谱和低分子量角蛋白等上皮标记物，但缺乏肌源性分化。本文讨论其诊断与鉴别诊断，提高对该肿瘤的认识。

一、资料和方法

1. 病例资料：收集本院会诊病例2例，其中男性和女性各1例，年龄分别为19岁及25岁，平均22岁，分别发生于膀胱及脐尿管。临床表现为排尿困难，伴或不伴肉眼血尿。两例均接受肿瘤完整切除，未进行额外的辅助治疗。

2. 方法：所有标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规制片，HE染色。免疫组织化学染色采用Dako EnVision两步法染色，在Roche Benchmark XT全自动免疫组化染色机上进行。ALK基因重排检测用ALK基因断裂探针荧光原位杂交 (FISH)。

二、结果

1. 临床资料：例1 ，女，25岁，排尿困难5天，无发热及血尿。腹部计算机断层扫描（CT）扫描显示膀胱穹顶前壁软组织包块，大小4.3 ´ 3.2 cm，挤压膀胱前壁（图1），临床诊断为脐尿管囊肿。例2，男，19岁，排尿困难伴血尿3天，无发热及尿路感染史。腹部CT扫描显示左侧不规则异质性增强的膀胱基底息肉样病变，从膀胱穹顶凸入腔内（图13）。膀胱镜检查显示，膀胱顶部左侧壁突起的无蒂肿物、表面光滑伴有糜烂。

2. 大体观察：例1，脐尿管病变为界限清楚的、有明显包膜的3.5 x  3.5 x  3.0 cm结节，切面均匀，灰红色，无出血、坏死和囊性变。例2，膀胱病变为块状碎组织，大小为3.0 x 3.0 x  0.8 cm。

3. 镜下观察：例1，脐尿管病例表现为平滑肌瘤样病变，由形态温和、长短不一的梭形细胞组成，呈束状排列，部分表现纤维瘤样形态，具有黏液水肿样基质，有少量淋巴细胞，浆细胞，和嗜酸性粒细胞浸润（图3）。瘤细胞具有圆形或椭圆形饱满的泡状核，核仁明显，胞浆红染细长，细胞界限不清 (图4)。有丝分裂<1个/10HPFs，无出血或坏死。脐尿管残留局部黏膜伴有炎性退变坏死和膀胱黏膜慢性炎。例2，膀胱病例表现为筋膜炎样病变，梭形细胞呈松散波浪束状或无序排列，偶见个别节细胞样细胞。可见血管外红细胞，含铁血黄素沉积，以及淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润（图14）。肿瘤细胞具有红染细长的嗜酸性胞浆，胞核呈不规则卵圆形、深染，核仁不明显，轻度的核不典型性（图15）。有丝分裂活动不明显，无病理性核分裂像，无出血和坏死。膀胱黏膜呈慢性炎症，未见肿瘤浸润。

4. 免疫组化及荧光原位杂交：梭形细胞呈ALK（图5、16），波形蛋白（图6、18），CD10（图17），上皮标记AE1/AE3（图7、19），CAM5.2（图8、20），CK8/18（图9、21），CK18（图10、22），CK19（图11、23）弥漫阳性，34βE12局灶阳性，但CK5/6，CK7，CK14，CK20和EMA阴性。肌动蛋白，SMA，结蛋白，h-caldesmon，MyoD1，Myogenin等肌源性标志物，以及CD34，CD117，Calretinin (钙网蛋白)，DOG1，ER，HMB45，Melan A，PR，S-100，p63，CD31，CD56，嗜铬粒蛋白A，NSE，突触素和p53均阴性。Ki-67 (MIB-1)增殖指数约为30-35%（图12、24）。例1，FISH检测到ALK基因断裂（图2），例2因无组织可用，未能检测。

5. 随访：病例随访自2016年5月至2020年5月，范围为47~48个月，未复发。

三、讨论

IMT为一种纤维母和肌纤维母细胞来源的间叶性肿瘤，大多为良性，但具有恶性潜能。临床上，患者通常表现为肿块，其症状和体征因肿瘤受累部位而有很大差异。大多数泌尿道的IMT发生在40~50岁，好发部位为膀胱侧壁、顶壁，三角区少见。IMT起病较隐匿，多以间歇或持续性全程无痛性肉眼血尿为首发症状就诊，部分因膀胱刺激症状或下腹痛就诊，老年患者可因排尿困难或尿痛等就诊，极少数有发热、乏力等全身症状[1]。本文例1表现为排尿困难，例2表现为肉眼血尿、排尿困难、尿痛，但均无全身症状。

IMT组织学形态多样，有类似于结节性筋膜炎的黏液样血管生长模式，类似于平滑肌瘤和胃肠道间质瘤等其它梭形细胞肿瘤，以及细胞稀疏的纤维性生长模式，类似于疤痕或纤维瘤病[2]。本文病例中，例1类似于平滑肌瘤，例2表现为筋膜炎样外观，但两例的炎症细胞均较少。在几乎所有IMT病例，通常呈波形蛋白弥漫性胞浆强阳性，在大多情况下，SMA和/或肌动蛋白呈弥漫性阳性，在少数病例呈结蛋白阳性，符合肌纤维母细胞分化特点[2]。约在三分之一的IMT中，可表现局灶性细胞角蛋白阳性，偶尔会弥漫性表达[3]。尽管IMT中细胞角蛋白的表达并非例外，但本文病例与先前报道的不同，该两例均显示ALK，广谱细胞角蛋白AE1/AE3以及低分子量细胞角蛋白(CAM5.2，CK8/18，CK18和CK19) 弥漫胞浆强阳性，而高分子量角蛋白，肌源性标志物(desmin，actin，SMA，h-caldesmon，MyoD1，和Myogenin) 阴性。IMT仅ALK和细胞角蛋白阳性，但缺乏肌源性表型的情况极为罕见[4]，以往在尿路IMT中没有类似病例的报道。

IMT在形态及免疫表型上极易与结节性筋膜炎，纤维瘤，肉瘤样癌、梭形细胞横纹肌肉瘤(SRMS)、平滑肌肉瘤等梭形细胞肿瘤混淆，使诊断变得困难。1) 纤维母细胞/肌纤维母细胞肿瘤 韧带样纤维瘤病和结节性筋膜炎是另外两种肌纤维母细胞瘤，也可表达上皮和肌源性标记物[5]。韧带样纤维瘤病细胞较稀疏、分布更均匀，少有慢性炎细胞浸润。结节性筋膜炎生长快，病程短，体积小，多有触痛。病变由增生的肌纤维母细胞组成，细胞呈梭形或胖梭形，排列疏松，呈细胞培养样特征，在黏液样区域内可呈星芒状。间质内常见外渗的红细胞和散在的淋巴细胞浸润。2) 平滑肌肿瘤 细胞细长，具有雪茄形的胞核和嗜酸性的胞浆，通常不存在炎症，瘤细胞通常呈SMA，结蛋白和h-caldesmon呈阳性。3) 胃肠道间质瘤(GIST) 形态与IMT相似，但前者通常CD34，CD117阳性[6]。4) 具有FUS-TFCP2基因融合的SRMS 可显示ALK和角蛋白阳性，但同时还具有desmin, MyoD1和myogenin阳性，有FUS-TFCP2基因融合 [7]。5) 肉瘤样间变大细胞淋巴瘤 (ALCL) 形态类似ALK阳性的IMT，但ALCL通常CD30，EMA，TIA-1和粒酶B阳性，并表达大多数T细胞标记 (CD2，CD3，CD5)。6) 肉瘤样癌 肉瘤样癌好发于中老年人，平均年龄66岁，肉眼血尿常见。放疗和环磷酰胺治疗是两个典型的危险因素。肿瘤体积大，常呈息肉状，具有浸润性边界及鱼肉样外观，常伴出血、坏死及囊性变。具有上皮和间叶分化的特征，常伴异源性分化。该类肿瘤的梭形细胞成分往往至少局部表达细胞角蛋白。然而高分子量细胞角蛋白34βE12和CK5/6阳性，且p63阳性则比IMT更有利于诊断肉瘤样癌[8]。迄今为止，尚未在结节性筋膜炎、结节样和婴儿性肌纤维瘤病等其他肌纤维母细胞增生性病变，肉瘤样癌，化生性癌，肌上皮癌，横纹肌肉瘤，平滑肌肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤和恶性周围神经鞘瘤等其他恶性梭形细胞病变中发现有ALK改变[6] [9]，表明ALK免疫组化对IMT具有特异性。因此，通过ALK的免疫组化或ALK基因重排的分子检测有助于区分IMT与其他梭形细胞肿瘤。

IMT的病因和发病机制目前尚存争议，可能是多种因素共同作用的结果。Roth于1980年首次报道了膀胱的IMT与创伤，手术和感染有关[10]，被认为属炎性假瘤。随后发现，部分IMT含有ALK基因的重排，表明至少有部分这样的病例为真正的肿瘤。IMT中的ALK重排可能是控制其增殖和分化的主要发生机制。一般认为IMT起源于肌纤维母细胞，而少数ALK阳性IMT，类似本文病例，缺乏肌纤维母细胞表型，仅为细胞角蛋白阳性。实际上，超微结构发现IMT中梭形细胞并不总是与肌纤维母细胞分化一致 [2]。这些发现说明ALK阳性IMT的肿瘤细胞并不总是代表终末分化的肌纤维母细胞肿瘤性增生，而是未成熟或原始的间充质细胞[4]。由于该类型IMT的病例数有限，难以体现该病变的真正生物学性质。另外，泌尿系统IMT是否与身体其它部位的病例属同一类型，还是应被视为具有不同临床行为的单独类型，需进一步研究。

IMT首选治疗方案为手术切除，术后膀胱灌注治疗目前仍存争议，需更多研究加以证明。也有文献报道应用ALK抑制剂治疗IMT取得较好效果。IMT大多预后良好，但仍有复发可能，需术后定期复查，转移罕见。

参考文献

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10. Roth JA. Reactive pseudosarcomatous response in urinary bladder. Urology. 1980; 16(6):635-637.

图片及说明

图1 轴向CT扫描，显示脐尿管残余和软组织肿块  图2 瘤细胞检测到ALK基因断裂 FISH  图3 肿瘤由梭形细胞构成，呈束状分交织排列，伴有少量淋巴细胞和浆细胞浸润  低倍放大 图4 瘤细胞呈长梭形，泡状核，核仁明显，胞浆丰富略嗜碱性，细胞界限不清 中倍放大 图5 瘤细胞呈ALK弥漫胞浆阳性 低倍放大 图6 瘤细胞呈波形蛋白阳性 中倍放大 图7 瘤细胞呈AE1/AE3阳性 中倍放大 图8 瘤细胞呈CAM5.2阳性 中倍放大 图9 瘤细胞呈CK8 /18阳性 中倍放大 图10 瘤细胞呈CK18阳性 中倍放大 图11 瘤细胞呈CK19阳性 中倍放大 图12 肿瘤Ki-67增殖指数约为30% 中倍放大 图1-12为例1，图5~12，Dako Envision HRP / DAB染色

图13 CT显示膀胱左侧壁肿块，突入膀胱腔。图14 肿瘤由梭形细胞构成，局部类似筋膜炎形态，细胞松散排列，不规则束状结构，黏液样基质，间质红细胞渗出，伴有浆细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润 中倍放大 图15 瘤细胞梭形，呈束状排列，胞浆略嗜酸性，细胞核卵圆形或梭形，泡状、深染，核仁不明显 高倍放大 图16瘤细胞呈ALK弥漫胞浆颗粒状阳性 高倍放大 图17 瘤细胞呈波形蛋白阳性 中倍放大 图18 瘤细胞CD10阳性 高倍放大 图19 瘤细胞呈AE1/AE3阳性 高倍放大 图20 瘤细胞呈CAM5.2阳性 低倍放大 图21 瘤细胞呈CK8/18阳性 低倍放大 图22 瘤细胞呈CK18阳性 低倍放大 图23 瘤细胞呈CK19阳性 中倍放大 图24 肿瘤Ki-67增殖指数约35% 高倍放大 图13-24为例2，图16~24，Dako Envision HRP / DAB染色

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