Science125个科学前沿问题系列解读

      免疫系统是守卫我们人体的军队，它的好坏往往决定着我们的健康乃至生死。免疫系统通常可以精确调控其各方面的功能，对外来危害和病原入侵启动适当的免疫应答并适时终止。 一旦失去这种精确调控和平衡，人体将罹患自身免疫病、过敏症、甚至癌症等重大疾病。为了有效治疗这些疾病就须要免疫系统这支“军队”令行禁止，旅进旅退。为此，近百年来医学研究在人工控制特定的免疫反应方面进行了长期不懈的努力和尝试。从解决器官移植中的免疫排斥到治疗癌症，各种免疫抑制策略和免疫抑制剂被开发并应用，以减弱或阻断不利的免疫应答，进而控制免疫反应的强度在一个合适的区间之内。这些尝试和应用均取得了不同程度的效果，但基本是以牺牲免疫系统其他方面的正常功能为代价。

《科学通报》2016年第25期特邀鄢慧民研究员撰写“我们能否选择性地阻断特定的免疫反应”一文为您解读。

鄢慧民，中国科学院武汉病毒研究所病毒学国家重点实验室研究员, 病毒病理研究中心主任, 黏膜免疫学科组组长。1998~2002年在美国凯斯西保留地大学(Case Western Reserve University)医学院病理学系任Research Associate从事博士后研究。2002年加入田波院士领导的武汉大学现代病毒学研究中心。主要研究方向为黏膜IgA抗体在黏膜免疫防御中的抗病毒效应和机制, 及其在抗病毒单克隆抗体、黏膜疫苗研发中的应用。

免疫“部队”

     对器官移植和排斥反应的研究是人为干预免疫反应的代表性实践之一。为了使移植的器官不受病人免疫系统的攻击，科学家们开发出了许多针对免疫系统的抑制剂，如他克莫司、环孢霉素、霉酚酸酯等。这些免疫抑制剂的发现和应用说明某些免疫反应是可以人为干预和控制的，但免疫系统是一个十分复杂的网络，这些药物并不能完全抑制机体对移植器官的免疫反应，慢性的免疫排斥依然存在，移植成功的器官最终还是会因此而丧失功能。此外，这些抑制剂的应用无法避免过度地降低机体免疫系统的功能，从而使病人面临癌症和其他感染的风险。加上长期使用这些免疫抑制药物带来的毒副作用，使器官移植对大部分病人来说只不过是转变了痛苦的方式。为此相关领域的科学家们不得不寻找一种能够抑制排斥反应却又不影响免疫系统其他正常功能的方法，如骨髓嵌合诱导中枢耐受， 或以增加调节性T细胞的数量诱导外周耐受。但在器官移植的临床应用中，这些策略的效果还十分有限。这说明，想要人为干预和改变免疫系统对不同抗原的识别和反应并不如想象的那么简单，仍有待于我们对免疫网络内在的结构和规律有更为深入细致的了解。

举个“栗子”

   免疫系统早有实现选择性耐受的例子。孕妇的免疫系统不会排斥胎儿；慢性感染的病毒可以逃逸宿主免疫系统的排它性反应。这提示我们免疫系统选择性地耐受在理论上是可行的, 就看我们从技术上采用什么方式方法去实现。此外，机械心脏的发明和技术成熟有可能在未来替代生物体心脏移植。近年来各种干细胞诱导技术的发展或可在未来用于移植供体的干细胞化。这些理论和技术的发展势必从其他方面为人类器官移植阻断某些免疫反应提供新的策略和技术路线。

误报“军情”

     与移植排斥一样，自身免疫病也是由我们不希望出现的免疫反应所引发的。遗传因素，或者某些病原体感染等原因会使机体的免疫系统对自身健康组分进行攻击，如同军队因为错误的情报和命令而攻击友军和平民一样，会引发自身免疫病。找出免疫系统被破坏的关键点进而对其进行修复是对这类疾病进行治疗的根本途径。例如系统性红斑狼疮是由于B细胞大量产生自身反应性抗体引发的。除了使用药物进行广谱免疫抑制外，目前还没有更好的能选择性抑制自身反应性B细胞的方法。选择性清除这些自身反应性B细胞或在早期阻止其发育成熟可能是更有效的方法。快速发展的新型基因编辑技术或可在不远的将来为选择性清除或改造B细胞提供新的技术途径。

“反击”过猛

    因为应答某些病原体的免疫反应过度强烈而伤及自身引发的疾病，却更像是军队在与敌人的战斗中误伤了友军和平民。例如变应性哮喘，为了能够选择性阻断引发该疾病的异常免疫反应，研究者们还在寻找更有效的靶标。而另一类因为过激的天然免疫反应而引发的疾病，虽不经常发生，但其超强的致病性和高致死率使之每次出现都能给人类留下极其深刻的烙印。如2003年在中国与东南亚暴发的严重急性呼吸道综合证(SARS)，以及不定期爆发的重症流感。引起这类疾病的病毒集高传染性与高致病性于一身，时常突发和再发，对人类生命健康带来极大威胁，在治疗这类危重病人时， 使用抑制免疫反应的药物往往可以减轻病人的症状， 并在关键时刻挽救病人的生命。如在抢救生命垂危的SARS病人时，医生通常会使用对冲疗法， 即静脉注射高剂量的糖皮质激素等免疫抑制药物，但后遗症也十分严重。因此在这类病人治疗中，需要提高阻断过度免疫反应的选择性，这也将是这类疾病治疗和抢救效果提高的关键。

应对“叛乱”

     如果把病原体感染比作入侵，那么癌症就是叛乱，同样要免疫系统这支军队来恢复和平。2010年美国食品药品管理局(FDA)批准人类历史上第一个用于前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T；2011年，第一个用于免疫检查点抑制的单抗(anti- CTLA-4单抗，Ipilimumab)用于晚期黑色素瘤的二线治疗；2013年，针对程序化死亡受体-1(programmeddeath 1, PD-1)以及程序化死亡配体-1(programmeddeath ligand 1, PD-L1)的药物也已在美国获批上市。这些在免疫反应关键点上起作用的药物的出现，标志着人类采用免疫方法治疗癌症取得了实质性的进步，并证明人为干预甚至选择性地阻断某些免疫反应是可能的。      

    在器官移植、自身免疫病和癌症等疾病的治疗中，我们显然具备各种干预免疫系统工作的技术，使免疫反应在一定程度上按照人类的意愿进行。但是，这并不意味着我们获得了对免疫这支“部队”的指挥权，因为我们无法避免使用这些技术同时带来的不利影响。但是，相信不远的将来，随着人工器官、干细胞、基因编辑等新技术的完善和应用，我们终将指挥免疫这支“军队”更好地保护我们的健康。

原文：黄文锋, 鄢慧民. 我们能否选择性地阻断特定的免疫反应? 科学通报, 2016, 61:2767–2771