与很多学科的研究方向一样，天然产物化学研究也经历了不同的起伏阶段，有20世纪40年代抗生素发现辉煌之极的时期，也有八九十年代因组合化学和高通量筛选新技术发现带来的沉寂阶段。实践证明，组合化学手段确实可以在很大程度上解决筛选分子数量的问题，但无法在化合物结构多样性上满足新药研发事业的需求；因此这些新技术并没有预期的那样高效和快捷，至少在药物研究领域难以称得上非常成功。进入21世纪以来，各国研究人员重新意识到了天然产物在新药研发中的不可替代作用和地位；为了迎合药物研究领域的需要，天然产物化学家也随之不断调整，提出了很多新的研究思路和手段。天然产物化学研究翻开了新的一页，进入快速研究通道。

天然产物，顾名思义是天然来源而非人工合成的产物，包括所有由动植物和微生物等代谢产生的物质。

天然产物在新药研发中的地位

从 20 世纪 80 年代开始，因为药物研究领域新技术新手段的发明应用，如组合化学和高通量筛选技术，天然产物研究在新药研发中的地位一度受到挑战和质疑，甚至有研究人员以为人们不再需要天然产物化学；因此许多科研单位和制药企业相继取消或关闭了他们的天然产物研究部门。人们曾普遍认为从天然资源中寻找新药是一项费时费力的高成本工作，而通过组合化学技术和高通量筛选平台可以高效低成本地在短时间内得到可观数目的药物先导结构或候选药物。然而近几十年的实践经验告诉相关研究人员事实并非如此，上面的新技术、新方法并不像预期中的那样高效和快捷。实际上，尽管各国药物研发人员在组合化学方面投入了相当多的人力和物力，但到目前为止通过这条途径发现的新化学实体药物只有 FDA 于 2005 年批准用于治疗肾细胞癌的索拉非尼（sorafenib）（Ravaud et al.，2008）。

过去几十年的经验和教训使科研人员重新意识到天然产物在创新药物发现中的地位和作用，是其他新技术和新手段无法替代的。世界卫生组织（WHO）统计数据表明，全球迄今仍有约 80% 的普通民众主要依靠传统药物作为初级医疗卫生保健措施。另据 Newman 和 Cragg（2007）统计，在1981 年 1 月至 2006 年 6 月全世界批准上市的 1184 个新化学实体药物中，有 52% 来源于天然产物或与天然产物有关（图 4-1）。另外，如果扣除其中的生物制品和疫苗，在 974 个新化学实体药物中，天然药物或与天然产物有关的药物比例高达 63%。因此，天然产物在新药研发事业中具有不可忽视的作用和无法替代的地位。

图 4-1 1981 年 1 月至 2006 年 6 月上市的 1184 种新化学实体药物

B. biological，生物制品 ;N. natural product，天然产物 ;ND. derived from a natural product，天然产物衍生物 ;S. totally synthetic drug，纯合成药物 ;S*. made by total synthesis，but the pharmacophore is/was from a natural product，仿天然产物药效团全合成药物 ;

V. vaccine，疫苗 ;NM. natural product mimic，拟天然产物

天然产物之所以在药物开发研究中如此成功，主要在于以下几点：①植物和其他生物代谢产生的活性物质本身就是为了防卫或具有其他生理功能；②很多天然产物的化学结构是如此复杂，以至于难以或者不可能用人工合成的方式去获得作为药物候选；③大多数天然产物具有天然生成的手性，比起没有手性的大部分合成化合物更具有类药性；④以上特性说明天然产物本来就是生物体“设计”出来与生物大分子 / 药物靶标（酶、蛋白质等）作用的，它们具有天然的亲和作用力，以及参与生物体内各种生理过程的“天然”可行性；⑤天然产物还有助于人们发现新的药物作用机制。这些特点使得天然产物在过去的药物研发中取得了巨大成功，可以预见的是这种成功还将继续下去。

天然产物的“新”来源

数千年来，陆地动植物一直是天然产物（药物）的重要来源，全球各地的传统用药基本都来源于陆生生物。这些传统药物经过长达数个世纪的应用，其中部分药用植物已被现代医药学证明具有确切的疗效，因此有针对性地对其进行化学和药理学研究，能够提高发现药物先导化合物的概率。

另外，占地球面积高达 71% 的蓝色世界——海洋，则孕育了不同于陆地生物的多样性海洋生物，是人类下一步发现天然药物的另一个宝藏。海洋环境高盐、高压、缺氧和避光的特性造成了海洋生物独特的生物合成途径和酶反应机制，从而能够产生不同于陆生生物的多样性代谢产物。近年来，各国研究人员从海洋生物中得到了许多化学结构新颖的活性化合物，对海洋天然产物的研发取得了令人瞩目的成绩，目前已有多个药物候选和先导结构进入临床或临床前研究（Newman and Craggy，2004）。尽管取得了不错的成果，但由于人们在海洋中能到达的深度有限，以前进行的样品采集工作都集中在几米到几十米的浅海地带，剩下的广大海域对于人类来说仍是未知数；因此进行过系统化学成分研究的海洋生物只占所有海洋资源的一小部分。随着今后人类对海洋资源开发利用力度的加大，海洋天然产物化学研究必将翻开新的一页。此外，很多研究已经证明，海洋微生物的代谢产物往往结构新颖和多样化，并具有显著的生物活性，已经成为不可忽视的新药研发资源。

植物内生菌也是许多天然产物化学家近年来的热点研究对象。这些菌类一直或在其生长周期的某个阶段生活在植物组织内，而对寄生植物不产生明显的病害症状。天然产物化学家对植物内生菌及其活性物质的研究热潮开始于美国科学家 Stierle等，他们从短叶红豆杉的树皮中分离得到了能够产生紫杉醇的内生真菌安德氏紫杉霉（Taxomyces andreanae）（Stierle et al.，1993）。根据协同演化（co-evolution）理论，内生菌与其宿主植物长期共生，相互影响；因为其在进化过程中发生基因重组而获得了宿主的某些基因，所以它们的一些代谢产物和宿主的相同或者相似。对这些内生菌的深入研究，有助于扩大天然药物来源和保护某些濒危物种。同时内生菌也具有一定的独立性，因而也能产生不同于其宿主的其他类型的化学结构，这对发现新的药物先导结构具有重要意义（Gunatilaka，2006）。

综上所述，天然产物是创新药物、药物候选结构和药物先导结构的重要来源，所以是药物研究领域的基础和重点研究方向；天然产物化学的研究对全球药物研发事业具有重大的作用并作出了巨大的贡献。新颖结构和重要生物活性的发现是天然产物研究领域两个关键的创新要素。

天然产物的多样性结构和易于与生物大分子结合的特点，决定了其在参与生命生理过程中所具有的无可比拟的优势，这些都赋予了天然产物在新药研发中不可替代的重要地位，是发现候选药物和药物先导结构的重要来源。近些年来对海洋资源和微生物资源的研究进一步深入，同时由于化学生物学和生物合成学等学科的兴起发展，天然产物研究的资源和范围也不断扩大，不再局限于过去的陆地植物。这些新的变化和形势将继续促使天然产物在新药研发过程中发挥更大的作用。

在未来的天然产物研究领域中，除了对天然小分子的分离纯化和结构鉴定在更新技术手段的帮助下进一步加速发展外，更重要的是要加强天然化合物结构与功能的研究，内容包括：①精细立体结构和溶液中的构象；②活性天然产物的结构优化和构效关系；③天然化合物与酶或受体的相互作用；④天然产物介导的蛋白质- 蛋白质的相互作用；⑤在此基础上，对具有重要活性的天然化合物在细胞、离体器官和动物水平进行活性验证，以发现药物先导或药物候选化合物。

总而言之，天然产物研究的最终目标应该是物尽其用，使其为提高人类的生活和健康质量服务。

本文由安静摘编自蒋华良主编《药学前沿精品讲坛》之第4章张华、 岳建民著《天然产物化学发展思考与研究实例——新颖结构天然化合物的发现与应用研究》，内容有删减，题目为编者所加。

978-7-03-046924-3

《药学前沿精品讲坛》是关于药学前沿最新发展的思考和回顾，里面有肿瘤药物研究 70年的回顾，有天然产物的化学发展的思考，更有高屋建瓴从未来发展高视角展望新药创制、建设新药大国的思考；也是关于药学前沿基础研究各学科最新发展的精品集，包括了天然产物化学、安全评价、抗肿瘤新药研发等多个获得国家奖励的代表性科学问题的研究始末，还包括上海药物研究所多个在药物设计、药理学和药物化学等多学科的代表性成果的研究故事，如结构优化在新药研究中的实例故事、降脂药物研究、海洋天然产物研究，以及阿片类药物负性情绪记忆形成分子机理研究进展等。

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