基因组的稳定性对维持细胞正常生理功能、保证正常的基因复制和表达，以及蛋白质合成，具有非常重要的作用。而重金属可以通过多种机制影响正常的生理活动。随着重金属对人体损害研究的逐步深入，其在体内蓄积引起基因不稳定，使基因突变随之受到重视。

镉分布非常广泛，并且被用于多种工业生产活动中，如合金的制作、染料的加工，以及电池的生产等。Jin等对镉的毒理及生化代谢研究结果提示：环境污染中的镉暴露进入人体后，在体内半衰期较长，对人体产生较大的毒性效应。镉可以诱导多种基因表达出现异常，主要包括：①早反应基因；②转录因子；③翻译因子；④应激应答基因；⑤混杂基因。Garrett等发现镉可以引起一些原癌基因的过表达，如c-fos、c-myc和c-jun RNA等细胞核转录因子在细胞由G0期向G1期过渡中发挥着重要作用，因此这些基因的过表达改变了正常的细胞周期。McMurray等通过对基因毒性研究表明，镉不仅可以通过诱导活性氧的产生，而且可以通过抑制DNA修复及减弱细胞内谷胱甘肽等抗氧化剂活性来破坏基因组的稳定性。Takiguchi 研究镉对DNA甲基转移酶活性的影响发现，其可以影响DNA的甲基化，这些都可能是镉诱导异常基因表达的原因。诱导DNA损伤后可引起细胞周期阻滞、基因突变、基因组的不稳定性，从而引起细胞凋亡和细胞癌变。镉引起癌症的机制有很多，如异常基因的表达、抑制DNA损伤修复、诱发氧化应激、抑制细胞凋亡，而氧化应激起核心作用，通过氧化应激可引起DNA损伤，从而间接影响基因组的稳定性。在其导致基因不稳定性的因素中，镉抑制DNA修复的机制也发挥着非常重要的作用，Jin通过检测细胞突变率表明，镉在很低浓度时就能抑制错配修复，在酵母菌中，镉暴露可以影响错配修复蛋白Msh2-Msh6（MutSα）和Msh2-Msh3（MutSβ）的活性，以及减少ATP水解、Msh2-Msh6和Msh2-Msh3与DNA的结合。镉暴露也影响核苷酸切除修复，Cleaver等发现其可以抑制着色性干皮病因子A蛋白（xeroderma pigmentosum A，XPA），而这种蛋白可以识别DNA损伤位置及促进其他修复蛋白的聚集。Hartmann 用迁移率变动分析法分析镉对DNA修复的损伤识别的影响发现，XPA有一种特有的四半胱氨酸锌指结构，当镉中毒时，DNA与XPA的结合能力明显下降，Asmuss 等分析认为这可能是由于在锌指结构中锌被镉所取代。Golovine 通过对添加锌后镉暴露对X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）表达的影响分析发现，镉的毒性很大一部分原因是其在生物反应中具有潜在代替锌的作用。

砷广泛分布于环境中，在土壤、水、食物及空气中都有发现，其主要以三价的亚砷酸盐和五价的砷酸盐存在。目前对于砷致癌的机制还不是非常明确，但Miller 等提出了砷致癌的9 种可能机制，分别为诱导染色体畸变、氧化应激、改变DNA 修复、转变DNA 甲基化形式、改变生长因子、增强细胞增殖、促癌作用、抑制p53 表达及基因放大作用。随着对砷致癌机制的研究越来越多，多种机制被证明与癌症发生发展存在明显关系。二甲基砷酸（dimethylarsinic acid，DMA）是砷在体内主要的代谢产物，也是砷对机体产生毒性的主要物质。Wei 等研究发现，经DMA 处理的小鼠，其乳头状结节状增生、乳头状癌及移行细胞癌中cyclin D1 过表达，这说明砷可能通过干扰细胞周期诱发癌变。Ai 等却发现经砷处理后的胆囊癌细胞的cyclin D1 表达下降，两者之间存在矛盾，有待进一步实验证实。此外，Lehmann 等研究证实，砷同时通过抑制CDC25A 细胞周期相关基因的表达来减缓细胞S 期的进程。Wei 等在经砷处理的小鼠中发现，83% 的乳头状结节状增生、100% 的乳头状癌和94% 的移行细胞癌中可以发现COX-2 的表达。而COX-2 为氧化应激的分子标记，说明DMA 可以诱发活性氧的产生，而在其致癌过程中发挥重要作用。Gao等通过ESR 自旋捕获技术证明经砷处理的细胞ROS 和H₂O₂ 明显升高，ROS 的产生可能涉及PI3K/Akt 通路的激活及随后HIF-1 和VEGF 的诱导。多种基因毒性研究已经表明，砷化合物可抑制DNA 修复，通过改变细胞分化和细胞增殖诱导染色体畸变、姐妹染色单体互换。Saleha Banu 通过碱性单细胞凝胶电泳实验证明，砷化合物可以诱导基因扩增，抑制细胞有丝分裂及DNA 修复。Liu 等通过研究细胞对砷的反应证明砷是一种细胞外信号相关蛋白激酶Erk1 和AP-1 转录激活活性强有力的刺激物，同时可以诱导c-fos 和c-jun基因的表达，这些原癌基因的激活在砷诱发细胞癌变的过程中发挥着同样重要的作用。

目前， 铅及其化合物被国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）列为2B 类致癌物。日常生活中的水和食物都可能受到铅污染，而职业暴露多发生在冶炼锻造、铅电池生产和汽油添加剂的生产。关于铅的基因毒性也有大量研究，Grover 等通过基因毒性研究表明，受铅暴露的工人的口腔上皮细胞和外周血淋巴细胞中微核数量明显增高，细胞中期的畸变频率也明显增高。另外，Roy等通过基因毒性分析发现，醋酸铅可以诱导基因突变，同时还可以诱导DNA 损伤，但是Wise 等实验表明，铅并没有直接的基因毒性和DNA 损伤效应，除了铅的铬酸盐外，然而铅的铬酸盐所引起的毒性可能并不是由铅而是由六价铬所引起。Hermes-Lima 研究铅与自由基之间的关系表明，铅中毒引起的细胞损伤是通过产生ROS 导致的。另外，Witkiewicz-Kucharczyk 研究发现，铅可以取代一些DNA 修复蛋白锌指结构中的锌，而这些蛋白为转录调节因子，锌被取代后，这些蛋白与基因组DNA 中的识别元件结合减少。这说明铅暴露所产生的后续反应可能与基因表达有关。

汞是一种具有强挥发性的元素，进入大气后又沉积下来，形成自然循环。汞暴露来源于各种工业生产，如电器、油漆工业、测量仪器、农业、牙科材料及化学工业。汞暴露同样具有基因毒性，汞的毒性与其影响细胞间缝隙连接通讯有关。异常的细胞缝隙连接与癌症的发生密切相关。尽管氯化汞可以提高细胞间隙蛋白的表达，但是其亚细胞毒性可以抑制细胞间隙连接通讯。而Piccoli 对汞的亚细胞毒性研究发现，线粒体过多的活性氧产生及细胞间缝隙通讯异常是通过PKA、PKC 信号转导通路实现的。Valko 的流行病及体外实验研究已经证明，汞具有潜在的基因毒性，而其暴露与基因的损伤有关。基因毒性研究证实，汞可以诱导ROS 的形成，产生自由基的同时可以诱导DNA 修复、纺锤丝形成及染色体分离相关蛋白的构象发生改变。Inoue 证明无机汞在真核细胞系中可引起基因突变。

六价铬进入细胞后可以产生多种活性中间体，如羟自由基、硫自由基、五价铬、四价铬，最终转化成三价铬，而这些中间产物都可以造成DNA 损伤。研究发现，铬暴露人群外周血淋巴细胞DNA损伤增加。实验证明，六价铬的细胞毒性可以造成染色体畸变、DNA 损伤及断裂，而主要原因可能是六价铬产生的氧化应激作用。Park 通过对支气管上皮细胞进行铬处理发现，p53、p21 的表达有所增加，而对酵母细胞进行铬染毒后发现，六价铬和三价铬都可以引起基因突变，但是六价铬的致突变能力明显更强。Sobol 研究发现，当高浓度铬暴露时，其引起的点突变之间呈明显正相关。

综上所述，重金属已经成为致癌物，其诱导基因突变已经得到证实，但其导致基因突变的具体机制仍然需要进一步研究，将对日后重金属暴露人群的疾病防控具有重要作用。

相关文献检索与分析

主要以PubMed 为数据源，检索2008 ～ 2017 年发表的关于重金属污染基因突变的文献。检索词：（（（（（mutations[Title]）OR mutation[Title]））AND heavy metal[MeSH Terms]））AND（“2008”[Date-Publication]：“2017”[Date-Publication]）。检索结果为438 篇。统计每年论文发表数量，可以发现，近10 年来相关研究文献总体无明显上升或下降的趋势。2013 年发表了54 篇相关文献，数量最多；其余年份相关文献发表数量均无明显差别。具体发表年与数量的关系见图1。

图1　近10 年发表的重金属污染突变基因相关文献数量

利用PubMed 检索和分析工具GoPubMed 进行进一步检索，其数据源与PubMed完全相同。检索词：（（（（（mutations[Title]）OR mutation[Title]））AND heavy metal[MeSH Terms]））AND（“2008”[Date-Publication]：“2017”[Date-Publication]）。具体的统计分析体包括论文发表国家、城市、高产作者、高频词分布及发表期刊等。

据统计，2008 ～ 2017 年，发表重金属污染基因突变相关文献最多的国家为美国，其中发文量最多的城市是法国的巴黎（图2）。

图2　重金属污染基因突变文献数量与国家、城市的关系

以PubMed 数据库检索结果中文献的PMID 为关键词进行PALM-IST 数据库检索，PALM-IST 数据库可详细分析文献中涉及的重要基因。具体研究较多的突变基因名称及相关论文数量如图3 所示。

图3　重金属污染中突变研究较多的基因

STRING 数据库是一个搜寻已知蛋白质之间相互作用的系统，以PALM-IST 数据库分析出的重要基因，通过STRING 数据库检索他们的相互作用（图4）。

图4　重金属污染突变研究相关基因的相互作用

本文摘编自张积仁，岑东芝主编《基因突变与慢病防控》第十五章内容，略有删减改动。

《基因突变与慢病防控》

主编：张积仁，岑东芝

责任编辑：杨卫华，康丽涛

北京：科学出版社，2018.5

ISBN：978-7-03-057351-3

《基因突变与慢病防控》内容主要包括两部分。①基因突变总论：基因突变的定义、分类、特点及影响，基因突变检测方法，基因突变对蛋白质功能的影响，基因突变文献检索方案及相关数据库介绍；②基因突变与慢病防控部分：分别讨论了肿瘤、代谢性疾病、神经系统疾病和免疫系统疾病等慢病与基因突变的关系，同时运用生物信息学检索技术对相关主题的研究文献统计分析，并重点讨论了重金属、农药等污染因素在基因突变与慢病发生中的危害。

（本期编辑：小文）

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