生活中最常见的稳态磁场是家用的磁铁、医院中磁共振成像仪（MRI）的核心部件、以及微弱但广泛存在的地磁场，它们都是强度不同的稳态磁场。人们接触到的磁场强度从0.05mT（地磁场）到接近10T（临床前研究中的高场强MRI）不等。

为了建立人体暴露于稳态磁场的安全标准，科学家们进行了很多关于磁场在分子、细胞、动物以及人体水平影响的研究。因此，WHO（世界卫生组织）和ICNIRP（国际非电离辐射保护委员会）公布了一些指导性意见，确保人们不会过度暴露于磁场中。同时，磁疗虽然从未被主流医学所接受，但是却作为替代或辅助治疗手段被很多人广泛应用。目前，磁疗大多被用于缓解疼痛，以及其它一些非紧急情况。然而，目前还没有足够全面的科学证据来证实和解释磁疗的效果。只有正确和详实地认识磁场的生物学效应，人们才可以在日常生活中最大限度地正确使用磁场而避免伤害到自己的身体。所以我们需要对生物系统的磁效应进行严谨和实用的研究，以期在医学和科学方面获得实用的知识。

虽然稳态磁场已经被部分人应用于疼痛和肿瘤等慢性疾病的辅助治疗长达几十年，然而由于文献中所报导的磁场生物学效应的不统一，导致了人们对磁场在人体中的具体生物学效应方面仍有所保留和怀疑。而这些实验结果的不统一主要是由于磁场类型、强度、处理时间以及所检测生物样品等的差异所造成。

很多研究已经报道了磁场对人体细胞的生物学效应，发现其结果依赖于多个因素，包括磁场频率、强度、曝磁时间和动态学因素，但更为重要的是细胞类型。需要特别指出的是，大量研究显示稳态磁场可以抑制多种癌细胞的生长，但是对大多数正常细胞（除了一些特定类型的细胞，如胚胎细胞或神经细胞）则没有影响。这表明稳态磁场可以差异性地影响癌细胞和正常细胞，从而揭示了它们的抗癌潜能。众所周知，癌细胞在很多方面都不同于正常细胞，例如多种癌细胞均会响应癌基因相关蛋白（如表皮生长因子受体EGFR等）的信号进而增殖。而我们最近发现，稳态磁场能够影响EGFR的取向，从而降低其本身以及相关通路蛋白的活性来抑制部分癌细胞的生长。另一方面的差异是大多数癌细胞相对于正常细胞来说，其细胞分裂一直保持在一个更为活跃的状态。我们观察到中等强度和强稳态磁场能够干扰微管和细胞分裂，而这与美国食品药品监督管理局(FDA)批准的肿瘤治疗场(Tumor Treating Fields, TTF)电磁疗法的靶点相同。

癌细胞有怎样的稳态磁场效应呢？

稳态磁场对细胞的具体生物学效应主要取决于细胞类型，而目前为止稳态磁场对各种细胞没有共同的影响。例如，Sullivan等人研究了35-120mT的稳态磁场对四种不同细胞的影响，显示它们之间有很大差别。然而，就不同的细胞类型来说，稳态磁场对癌细胞的生长抑制效应相对于其他细胞还是比较一致的。众多研究显示稳态磁场能够抑制癌细胞的生长而对正常细胞影响较小（表1）。尽管在每项独立研究中使用的细胞类型都非常有限，但总体来讲，稳态磁场倾向于抑制癌细胞但不影响正常细胞这个趋势仍然很明显。

表1 多项细胞水平研究表明癌细胞对稳态磁场反应更敏感

最近，我们课题组系统性地研究了15种不同类型的细胞，包括12种人源细胞（7株癌细胞和5株正常细胞）和3种啮齿动物细胞。为了更接近于临床上磁共振成像患者（大多在0.5-3T）以及磁疗中（大多在几十mT到1T之间）所接触到的磁场强度，我们选择了1T的稳态磁场。并且，为了得到客观可重复性的实验结果，两位研究人员分别进行了独立实验，并且重复实验至少3次，然后将所得实验结果进行汇总和统计分析。经仔细分析后我们发现，大多数实体瘤细胞（7种中的6种）在高密度接种时，它们的生长会被1T稳态磁场所抑制，而我们所测的5种人正常细胞的数目则不受1T稳态磁场的抑制（表2）。由此可见，稳态磁场对于细胞增殖的影响不仅与细胞类型相关，细胞接种密度（铺板密度）也起了不可忽视的作用。

表2　对于15种细胞系的系统性研究表明细胞类型和铺板密度都能够影响1T稳态磁场对细胞的作用

之前我们已经提到，多项研究显示，稳态磁场能够抑制一些癌细胞的增殖而对正常细胞影响较小，然而机制并不清楚。鉴于很多类型的癌细胞会在接收到酪氨酸激酶（RTK）信号后增殖，一些学者研究了稳态磁场对表皮生长因子受体（EGFR）的影响。从目前报道的结果来看，不管是0.4 mT 50Hz的工频磁场还是2μT 1.8GHz的射频磁场均能够促进EGFR的磷酸化；然而有趣的是，这种效应却能被相同磁场强度的非相干磁场（也称为“噪声磁场”）所逆转。这些结果不仅证明EGFR可能是磁场作用于细胞的一个分子靶标，而且显示不同类型的磁场对EGFR活性的影响不同。然而，EGFR是否真能被稳态磁场所影响，以及磁场影响EGFR的机制仍是未知。近期，我们检测了稳态磁场作用于EGFR的效应，体内和体外实验均表明中等和强稳态磁场确实能够抑制EGFR的活性，并且其抑制程度与磁场强度相关（图1a）。我们使用了扫描隧道显微镜（STM）（图1b）和分子动力学模拟（MD）的方法进一步研究了其潜在机制（图1c），发现稳态磁场能够通过改变EGFR激酶结构域的取向，干扰EGFR单体之间正确的相互作用，进而抑制其活性。并且，在生长不受0.05T、1T或9T稳态磁场影响的中国仓鼠卵巢细胞（CHO）里转入EGFR之后，细胞变得对稳态磁场敏感，其细胞生长开始受到1T和9T磁场的影响（图1d）。因此，虽然我们意识到EGFR不是磁场作用于细胞的唯一靶点，但它确实是稳态磁场抑制癌细胞增殖的关键调控因子之一。同时，我们仍需进一步探索这些不同类型的磁场造成EGFR活性变化差异的分子机制。

图1　稳态磁场通过改变EGFR的取向抑制其活性进而抑制细胞增殖

我们的实验结果显示来源于同一组织的癌细胞和正常细胞对于稳态磁场的反应完全不同。当肺癌细胞A549以高密度接种时，其生长能够被1T稳态磁场所抑制；而正常的肺细胞在同等密度下却被1T稳态磁场促进增殖（表2）。我们检测了这些细胞的EGFR-mTOR-Akt通路，发现在肺癌细胞A549和正常肺细胞HSAEC2-KT中这些通路蛋白的表达和活性完全不同。肺癌细胞A549的EGFR蛋白、mTOR蛋白和Akt蛋白的表达和磷酸化水平均远远高于正常肺细胞HSAEC2-KT。因此结合上面的EGFR实验，我们推断EGFR-mTOR-Akt通路可能是稳态磁场差异性调控不同类型细胞增殖的关键因素之一。另外值得一提的是，细胞铺板密度也以不同的模式影响肺癌细胞A549和正常肺细胞HSAEC2-KT。高密度培养的肺癌细胞A549的EGFR和4EBP1的表达和磷酸化水平要明显高于低密度培养的A549细胞，而在正常肺细胞HSAEC2-KT中却没有这种现象。以上这些结果综合表明：EGFR-mTOR-Akt通路可能是细胞类型依赖性和细胞密度依赖性的稳态磁场效应的关键调控因子之一。

除了EGFR，还有其它细胞成分在稳态磁场抑制细胞生长效应中发挥不可或缺的作用，例如细胞分裂。细胞分裂是导致肿瘤无限增殖的关键步骤，因此干扰细胞分裂可以抑制肿瘤生长。事实上，市场上已经有很多靶向于细胞分裂的化学药物，例如紫杉醇等。并且，癌细胞和正常细胞对细胞周期紊乱的响应会呈现差异性，例如，人正常细胞和癌细胞在微管药物的作用下表现出极其不同的生存差异。Brito和Rieder发现诺考达唑和紫杉醇这两种微管药物可以杀死大量的人宫颈癌HeLa细胞和人骨肉瘤U2OS细胞，但是对于非肿瘤细胞RPE1的影响却小很多。93%的HeLa细胞和46%的U2OS细胞可以被接近于临床用药浓度的5nM的紫杉醇杀死，而该浓度下却只有1%的RPE1非肿瘤细胞会死亡。而且不同类型的癌细胞对微管药物的响应也不同。此外，同样干扰一个对细胞周期调控等多个过程起重要作用的蛋白激酶PLK1（polo样激酶），在HeLa细胞中引起了显著的细胞增殖和周期异常，但是对非肿瘤RPE1和MCF10A乳腺细胞却影响很小。因此，靶向于微管或者细胞周期的药物可以在癌细胞和正常细胞，甚至是不同类型的癌细胞中产生截然不同的效果。

有丝分裂纺锤体主要由微管组成，是控制整个细胞分裂的关键。众所周知，微管本身可以被稳态磁场所影响，近期的证据显示细胞分裂也可以受稳态磁场影响。虽然迄今为止大多数结果表明稳态磁场不会影响细胞的整体细胞周期分布，但是我们的结果却表明，将1T稳态磁场的作用时间延长至7天时，HeLa细胞中不正常的纺锤体比例以及有丝分裂指数会增加（已在第四章中讨论）；并且，我们还发现1T稳态磁场能够增加有丝分裂期的持续时间（图2）。我们通过细胞同步化实验（图2a）进一步证明，这是因为1T稳态磁场推迟了细胞走出有丝分裂期（图2）。在没有磁场时，大部分双胸苷同步化的细胞在胸苷释放后12小时走出有丝分裂期，而在1T稳态磁场作用下胸苷释放12小时后仍还有很多细胞停留在有丝分裂期（图2c，d和e）。

图2 Ｔ稳态磁场会推迟细胞走出有丝分裂并减少宫颈癌HeLa细胞的数目

虽然目前对于癌细胞和正常细胞在稳态磁场作用下的差异性响应机制的认识仍然很片面，但是稳态磁场干扰微管会对大多数分裂中的细胞产生广泛的影响。同时我们需要注意的是，尽管EGFR和细胞分裂很重要，它们却并不是导致各类型细胞受稳态磁场差异性影响的唯一因素，可能还有其它因素参与。例如Short等人发现4.7T稳态磁场可以改变人恶性肿瘤细胞的黏附性，而对正常人纤维细胞无影响，这说明癌细胞和正常细胞在稳态磁场作用下的细胞黏附性的变化不同。此外还应该仔细研究其他方面的因素影响，如细胞代谢、线粒体功能、ROS（活性氧簇）应答和ATP水平等，这些都有可能造成癌细胞中和正常细胞中差异性变化。目前，我们课题组正致力于这些课题的研究，希望在不久的将来对此能够有更深入更全面的理解。

一些研究表明，中等强度稳态磁场可以抑制肿瘤血管生成和微循环，从而抑制体内肿瘤的生长。例如在2008年，Strieth等人发现600mT以下的稳态磁场可以抑制A-Mel-3肿瘤在叙利亚金黄地鼠的背皮褶室内的生长。他们发现大约150mT稳态磁场的短时间处理就可以明显减慢肿瘤微血管内的红细胞流速（vRBC）和阶段性血流；而在587mT稳态磁场作用下，红细胞流速会可逆性降低，功能性血管的密度也会降低；并且当磁场暴露时间由1分钟延长至3小时后效果更明显。另外，稳态磁场不仅能够减慢肿瘤血管的血液流速，而且可以激活并增加血小板的黏附。2009年，Strelczyk等人评估了延长磁场处理时间对肿瘤血管生成和生长的效应，结果显示586mT稳态磁场处理3小时可以有效减少功能性血管的密度、直径以及红细胞流速进而抑制肿瘤血管生成和生长。并且，磁场处理组水肿增加，这预示着稳态磁场会增加肿瘤微血管的渗漏。2014年，该课题组进一步研究发现587mT稳态磁场可以在携带A-Mel-3肿瘤的仓鼠体内增加肿瘤微血管的通透性。异硫氰酸荧光素（FITC）-葡聚糖标记的功能性肿瘤微血管在稳态磁场作用后大量减少，特别是重复曝磁组，这可能是因为肿瘤血管生成受到了抑制，这项结果十分有趣，但也在意料之中。然而，不管是单次曝磁或重复曝磁，血管渗漏均会明显增加，只是重复曝磁的效果更强，因此该文章作者认为肿瘤血管通透性的增强有可能是磁场增强化疗药物紫杉醇药效的原因。

另外一个课题组的研究结果也表明稳态磁场可以影响血管生成。2009年，商澎课题组发现0.2-0.4T的梯度稳态磁场（2.09T/m，磁场处理时间1-11天）在体外可以影响人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的血管生成，磁场处理24小时后HUVECs的增殖被明显抑制；并且，体内实验显示其也能抑制鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）和基质胶小室两个模型的血管生成，而且这两项体内模型的血管生成在曝磁7天或11天后减慢。尽管这项研究采用的并不是肿瘤相关模型，但其结果可以说明中等强度的稳态磁场能够抑制血管生成，这也与Strieth及合作者们的报道一致。总体说来，这些报道都说明0.1-0.6T稳态磁场可以减慢一些动物模型的血管生成，也预示它们在体内也许能够抑制肿瘤生长。然而，为了确定该效应，我们还需要研究更多的磁场强度和更多类型的肿瘤模型来进一步确认。

本文摘编自张欣、［加］Kevin Yarema、许安著，张磊、刘娟娟译《稳态磁场的生物学效应》一书文前及第六章部分，内容有删减。

稳态磁场的生物学效应

张欣　［加］Kevin Yarema　许安　著

张磊　刘娟娟　译

ISBN 9787030565983　　

责任编辑：钱俊　周涵

随着现代电器的发展和日益普及，以及磁共振成像等设备在医院中的广泛应用，磁场对人类健康的潜在影响引起了人们的日益关注。本书主要总结了现有的从分子、细胞组分、细胞到生物个体的稳态磁场生物学效应的科学依据，并探讨稳态磁场在肿瘤等疾病治疗中的潜在应用。这将帮助澄清本领域研究中的一些困惑，可以使我们对稳态磁场的生物学效应有更好的了解。本书的目的在于鼓励更多学者进行相关研究，从而在不久的将来可以更科学、更理性地将稳态磁场应用于临床诊断和治疗中。本书可供高等院校、研发机构和医院等对磁场生物学相关领域感兴趣的人员阅读和参考。

（本文编辑：王芳）

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