我国已经步入老龄化社会，增龄引起的器官老化与功能衰退决定了老年多重疾病的高患病率，因此共病是老年人罹患疾病的重要特征。据估计，老年共病的比例在55%～98%，相比于单一慢性病患者，老年人群共病患者死亡风险更大、住院时间更长、生活质量及身体功能更差。同时，在现有专科诊治模式及依照单病种制定指南的医疗模式下，造成共病有效的临床实践资料不足，干预的有效证据不多，使得医疗评估及决策变得更为复杂及困难。

由于共病的存在，患者治疗用药的种类会相应增加，有研究显示，≥65岁老年患者中服用处方药种类≥5种的有23%，其中12%的患者≥10种。增加药物对于单一疾病而言可能是较好的方案，但是对于老年人整体而言，却未必是好的选择。由于老年人的药效动力学、药代动力学及药物基因多态性的差异，多重用药（polypharmacy）很可能存在潜在不适当用药（potentially inappropriate medication，PIM），进而引起药物不良反应（adverse drug reaction，ADR），因此老年人的用药安全越来越受到关注。本文围绕老年共病相关的病理生理特点、老年人药代动力学和药效动力学特点、共病及多重用药评估，以及药物基因多态性与个体化用药四个方面展开论述，以提高对老年共病患者安全用药的认识，进一步优化老年人的临床用药方案。

世界卫生组织数据显示

全球七分之一以上的老年人

不是死于疾病和自然死亡

而是由于不合理用药

老年共病与多重用药

共病的用药风险

多重用药（polypharmacy）是指患者同时使用5种及以上的药物治疗，多由于共病所致。依照单病种治疗指南处理老年共病常会出现过度诊断、过度医疗等问题，存在潜在的药物治疗风险。由于对共病人群缺乏良好设计的临床随机试验研究，对其临床相关预后如功能和认知衰退、生活质量、不良事件、病死率等的影响程度还知之甚少，从而使得相关的证据资料受限。大多数临床研究项目仍然把重点放在以疾病为导向的方法上，并不考虑老年患者健康与社会关系的复杂性和重叠性。共病不仅使医疗决策变得复杂和困难，而且共病老年人往往要去多个专科就诊。在现有专科甚至亚专科的诊治模式下，经常会造成多重用药、治疗不连续、过度医疗等医源性问题。

药物对共病的干预必须考虑：①治疗方案本身的复杂性和可行性；②多药联用的药物相互作用；③药物不良反应风险信号、风险预测和预警，从而选择那些获益最大、损害最小且能改善生活质量的治疗方案。

老年共病的联合用药

药物联合治疗目的在于增强疗效和（或）减少不良反应。而联合用药的品种也与用药风险呈正相关。因此联合用药必须考虑如何有效地规避用药风险。

（1）药物相互作用：药物相互作用（drug interaction）分为狭义和广义的概念，通常所指为狭义的药物相互作用。

广义的药物相互作用指合并用药发生药效动力学与药代动力学改变的所有因素，包括疾病、药物、食物、饮料等与药物间的交互作用，也包括药物与其他因素如检验结果发生变化的交互作用，包括药物与药物、药物与食物、药物与疾病、药物与遗传因素、药物与检验等相互作用。

狭义的药物相互作用指两种或两种以上的药物同时或者一定时间内先后使用时所发生的药物作用和效应的改变。两种或以上药物可以是相同或不同给药途径。其结果是治疗作用与不良反应增强或减弱。药物相互作用是药物在体内的相互作用，有机体因素参与，与药理特性、药物代谢酶、药物结合蛋白、基因多态性等因素相关。

发生相互作用的药物可以同时或不同时共存于机体内。如果一种药物对代谢酶或转运蛋白的抑制不可逆，即使停用此种药物也需经过一定的时间，机体才能恢复酶的活性。例如，红霉素是不可逆的CYP3A4抑制药，停用该药后CYP3A4的恢复尚需一定时间，如果在恢复期给予此种酶的底物如咪达唑仑（经CYP3A4代谢），尽管红霉素和咪达唑仑未同时存在于体内，也可以产生药物相互作用。

药物相互作用可分为有益的相互作用和不良的相互作用。前者可以增强疗效或降低药物不良反应，后者可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗甚至加重病情，造成潜在的治疗风险。

药物相互作用产生协同、相加、拮抗作用。作用增加称为药效的协同或相加，作用减弱称为药效的拮抗，亦称“配伍禁忌”。

药物相互作用的严重程度具有差异，但目前尚无公认的分级标准和证据标准，对相互作用的临床意义缺乏一致的判定标准。不同信息系统(欧美等国家)对相互作用的识别也不同，可以按APC分级分为：避免合用（avoid）、谨慎合用（precaution）、可以合用（coadministration）。

（2）药物配伍：药物配伍是指两种或以上药物在体外混合（同一容器或同管路）而出现的物理相容性变化（如颜色、沉淀、相分离、pH、渗透压等变化）和（或）化学稳定性变化（药物浓度变化，产生新化合物等不可见变化）。药物相互作用不同于药物配伍，前者是药物作用和效应发生改变，后者则是指药物配伍的相容性。

配伍禁忌是两种或以上药物体外混合发生不期望的物理、化学反应，或者药物疗效降低或出现新的毒性化合物，从而影响治疗安全性、有效性。从理论上讲，配伍禁忌是可以避免的。

（3）药物相互作用与不良反应：药物相互作用的发生与多种因素相关，如年龄、种族、遗传背景、联合用药品种等。服用药物越多，不良的药物相互作用和不良反应发生率越高。老年人群的药物相互作用发生率明显高于正常人群。

多数药物相互作用在临床上仅有轻微表现，有的仅限于理论推测。所以，尽管理论上药物相互作用的发生率较高，但真正有临床意义的相互作用发生率相对较低。尚无研究给出药物相互作用的准确发生率。但通过对有临床意义的不良相互作用的评估和预警，能够有效减少和避免药物相互作用带来的用药风险。

在20世纪70年代以前，由于药物数量相对较少，对药物代谢酶的了解有限，有临床意义的相互作用案例较少。发生在20世纪90年代的非镇静抗组胺类药物与某些药物合用造成的致死性室性心律失常事件，使人们开始关注药物相互作用的潜在危害。特非那定、阿司咪唑为第二代非镇静抗组胺药物，当合用CYP3A4抑制药（大环内酯类和唑类抗真菌药），可发生尖端扭转型室性心动过速而致死，先后分别撤市或停产。

米贝地尔也是因上市后出现严重的药物相互作用而撤市的药物。米贝地尔是T型钙通道阻滞药，是强效CYP3A4抑制药，主要抑制CYP3A4和CYP2D6，导致许多心血管药物经此酶代谢受阻而产生毒性作用。例如，与β受体拮抗药普萘洛尔、美托洛尔合用导致心源性休克；还可抑制他汀类药物代谢，显著增加合用的他汀类药物的肌肉毒性。

西立伐他汀（baycol，“拜斯亭”事件所涉药物）是德国拜耳公司开发的调脂药，1997在美国上市。2001年，美国食品药品监督管理局（FDA）药物不良反应监测中心发现多起不良事件报告，共计发现有400多例横纹肌溶解症，其中31人不治身亡，之后撤市。横纹肌溶解并非因单纯使用西立伐他汀所引发，而是为快速降脂，将另一种降脂药物吉非贝齐与西立伐他汀合用，从而加剧了后者的横纹肌溶解作用。此后发现，CYP3A4抑制药都能显著升高西立伐他汀（CYP3A4底物）的血药浓度，加剧其肌肉毒性。

（4）共病用药风险监测：对共病用药所导致的安全性问题、风险的判断归因困难。医生下处方时必须评估治疗的获益性、可行性、依从性，并与患者意愿一致。应根据紧急和重要程度列举医疗愿望，确定适合个体的临床需求，如改善症状、延长寿命、减少用药数量及改善生活质量；全面审查和评估治疗方案，明确当前的医学问题和干预措施及患者依从性及耐受性；了解循证医学证据及其局限性，如血压、血糖、血脂的控制目标应个体化，从而评估治疗目标：如降压目标是否越低越好，老年人血糖控制是否越严越好，降脂治疗的不良反应（肝损伤和肌病等），骨质疏松与跌倒风险等。

对用药风险的监测，一是通过ADR报告和监测，早期发现不良事件信息、不良反应信号，确定一种不良事件与某一药物间存在因果关系的信息；二是对风险信号的收集、整理与发掘；三是综合评价上市药品的风险与效益，采取适当方法与策略，最大限度降低和防范上市药品的风险。

另外，在用药过程中，要警惕处方瀑布的发生。处方瀑布是指药物不良事件（adverse drug event,ADE）被医生误认为是一个新的医学症状而开出另外一种新的药物进行治疗，导致患者由于这一潜在的不必要治疗而置于额外ADE的风险中。

药物代谢酶基因多态性与老年人个体化用药

老年患者常具有多种疾病共存、易发生并发症、代谢能力下降、对药物的反应较大、多种药物同时服用等特点，因药物作用的个体化差异而出现问题的概率更大。理想的个体化用药应综合考虑基因组学、表观遗传学、环境、药物相互作用和病理生理等多个方面的因素，但随着人类基因组计划、精准医学计划的执行，基因组学成为焦点。药物代谢酶基因多态性导致关键分子发生变化，使不同个体对于同一种药物的体内药代动力学和药效动力学过程出现差异，药物的疗效和不良反应也就不会完全相同，这就是个体化药物治疗的遗传学基础。利用药物基因组学技术，通过研究患者关键基因多态性与具体药物吸收、分布、代谢、排泄，以及药物靶向效应之间的相关性，可预知某些药物在不同患者体内的反应及多种药物间的作用，进而选择最优的治疗方案和药物品种、剂量，达到增加疗效，减少不良反应的目的；并可对某些治疗无效的患者做出解释，以利于选择更合适的治疗方式。

《老年共病安全用药》

主编：万军，刘丽萍

责编：高玉婷

北京：科学出版社，2017.12

ISBN：978-7-03-054878-8

《老年共病安全用药》以老年共病为主线，讲述多种专科用药、多药同服问题，以及老年疾病概况、共病治疗用药原则、常用治疗药物、药物相互作用及用药注意事项等内容。有助于读者了解老年共病、药物治疗和安全用药策略，也有助于全社会共同关注老年人的合理用药问题。

（本期责编：小文）

一起阅读科学!

科学出版社│微信ID：sciencepress-cspm

专业品质  学术价值

原创好读  科学品味

点击文中书名、作者、封面可购买本书。