近日，清华大学郗乔然研究组发文揭示了TRIM33蛋白在胚胎干细胞早期分化过程中发挥作用的新模式，即TRIM33蛋白并非通过为学界所熟知的RING保守结构域来调控WNT信号通路，而是通过PHD-Bromo结构域发挥功能。论文“Role of TRIM33 in Wnt signaling during mesendoderm differentiation”在线发表于SCIENCE CHINA Life Sciences(《中国科学：生命科学》英文版)。

TRIM(tripartitemotif family)蛋白超家族目前有超过70个蛋白成员，它们参与了广泛的生物过程。这类蛋白的异常表达往往会引起很多病理异常，包括发育异常、神经退行性疾病、病毒感染及癌症。这类蛋白结构的共同之处在于都有三个保守的结构域，包括RING结构域、两个B-box结构域和一个螺旋结构域。因为RING结构域的存在，TRIM超家族很多成员被认为有泛素化E3连接酶的功能。

TRIM33蛋白是TRIM蛋白超家族的一员，除包含三个保守结构域之外，在羧基端还具有PHD指环结构域和Bromo结构域。有研究表明，TRIM33蛋白具有抑癌因子功能，可以作为泛素化E3连接酶降解脑胶质瘤及肠癌细胞核内的β-catenin蛋白，抑制WNT信号通路。该功能是通过其RING结构域来实现的。同时，TRIM33蛋白具有转录因子功能，能够通过PHD-Bromo结构域识别特定的组蛋白修饰(染色质阅读器)，在胚胎干细胞早期分化过程中参与TGF-β信号通路调控。

   在小鼠胚胎干细胞中，尽管TRIM33蛋白能够与β-catenin蛋白相互作用，但是过表达或者敲除TRIM33蛋白并不影响核内β-catenin蛋白表达水平。并且，荧光色素酶报告系统结果显示，TRIM33蛋白并不影响整体的WNT/TCF信号通路活性。进一步的研究表明，敲除TRIM33蛋白显著抑制了早期胚胎发育过程中一些重要的WNT靶基因如Mixl1的表达。TRIM33蛋白依赖其染色质阅读器功能参与胚胎干细胞早期分化过程，在转录水平特异调控与分化相关的调控因子，而非影响整体WNT通路的活性。这意味着，TRIM33蛋白的功能发挥依赖于细胞特异性，在不同的细胞中，它可以通过不同的结构域发挥不同的功能。这对于解析在不同病理条件下TRIM33蛋白如何发挥功能提供了更具体的线索。