在20世纪90年代，研究人员证明了BRCA1和BRCA2为遗传性乳腺癌和卵巢癌的致病基因。

现在知道携带BRCA1和BRCA2基因突变的人群患乳腺癌和卵巢癌的风险增加，且BRCA1和BRCA2突变携带者患乳腺癌的风险与被诊断为乳腺癌的近亲数量呈正相关。 

随着对这两个基因研究的深入，人们发现在前列腺癌和胰腺癌中，BRCA1和BRCA2致病性突变频率也增加，因此与这两个基因有关的癌症类型进一步扩展。

BRCA1和 BRCA2遗传性易患癌变体的携带者中有一半是男性（图1），但与女性个体相比，其对健康的影响尚未得到充分认识。众所周知，BRCA1和 BRCA2中的种系变异(也称为致病性或可能的致病性变异，在这里称为 BRCA1/2 pathogenic variants，PV)会显着增加女性携带者患乳腺癌和卵巢癌的风险，而BRCA1/2 PV的知识为已建立的癌症筛查和降低风险的选择提供了信息。虽然男性携带BRCA1/2 PV的风险较低，但有令人信服的证据表明男性患前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌的风险增加。美国食品和药物管理局批准的针对乳腺癌，胰腺癌和与 BRCA1/2 PV相关的前列腺癌的靶向癌症治疗(包括聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂)也迅速扩大。

图1 BRCA1/2 PV的遗传模式

以前的研究表明，在男人的一生中，携带BRCA1基因患乳腺癌的风险在1% 到5% 之间，而患胰腺癌的风险在2% 到3% 之间。携带 BRCA2基因的男性患乳腺癌的风险在5% 到10% 之间，患胰腺癌的风险在3% 到5% 之间，患黑色素瘤的风险在3% 到5% 之间，患前列腺癌的风险在15% 到25% 之间。这些风险与一般人群中患乳腺癌的风险为0.1% ，患胰腺癌的风险为1% ，患黑色素瘤的风险为1% 至2%。

2024年7月25日，JAMA Oncol发表了一篇“BRCA1、 BRCA2和相关癌症风险及男性患者的治疗”的综述文章。文章认为，一个被广泛忽视的群体是BRCA1/2 PV 的男性携带者，他们也增加了患癌症的风险，特别是前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。男性代表了一半的 BRCA1/2 PV 携带者，但大多数人(包括他们的临床医生)不知道他们的携带者状态，相关的癌症风险，管理建议，或研究机会的可用性。

BRCA1/2 PV携带者的人口流行率粗略估计约为1/250，具体取决于具体祖先。有/无癌症的比例是未知的，因为男性以女性个体频率的十分之一进行了癌症特异性基因检测(比率为0.10[95% CI，0.05-0.23])。前列腺癌是最常见的与增加风险相关的癌症，与乳腺癌和卵巢癌患者(52.3%)相比，前列腺癌患者接受基因检测的可能性要小得多(1%)。这些差异归因于多种原因。

1. 基因检测的家族史适应症

在未受癌症影响的男性，如果他们有一个或多个血亲受到合格的癌症影响，或者如果他们符合其他标准，则可能符合基因检测的标准。重要的是收集家庭母亲和父亲双方的家族史，并广泛询问包括乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌在内的癌症类型，如果已知，诊断时的大致年龄以及癌症是否是致命的。基因检测的家族史适应症见下表。

男子需要了解其 BRCA 癌症风险，并将这些遗传风险信息传达给其家庭成员和从业人员。特别是，研究结果强调了从以家庭为中心的角度处理男性风险和医疗管理的重要性。总的来说，由于历史上男性对 BRCA相关癌症风险的了解不足，这个实用的建议可以作为男性管理 BRCA 相关癌症风险的第一步，并可能最终帮助他们做出预防和筛查健康行为。

2. 基因检测的个人癌症病史指征

基因检测标准在过去的25年中一直在发展，这些变化是由于研究发现三阴性乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和侵袭性前列腺癌患者中BRCA1/2 PV的高发病率。对于携带BRCA1/2 PV的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌患者，PARP抑制剂(一种靶向癌症治疗方法)的适应症也在扩大。从历史研究(在更广泛的癌症导向基因检测之前)收集的关于前列腺癌，胰腺癌和男性乳腺癌遗传PV患病率的已发表的研究结果应谨慎看待，作为当时仅依赖于乳腺癌/卵巢癌家族史的检测标准，而不考虑前列腺癌，胰腺癌，男性乳腺癌或其他癌症。另一个主要限制是，目前的数据主要来自欧洲血统占压倒性优势的群体，或者德系犹太血统男性占优势，导致缺乏遗传多样性。

许多癌症幸存者在其癌症诊断和治疗时可能没有资格进行基因检测，但符合目前的资格标准，应该提供检测。此外，十多年前进行的基因检测可能遗漏了目前检测中可识别的BRCA1/2 PV。最后，越来越多的男性BRCA1/2 PV携带者可能在传统诊断途径之外被识别出来; 例如，通过产前检测，直接对消费者检测和/或在癌症诊断后匹配的肿瘤正常基因检测。事实上，多项研究已经报道，肿瘤测序可以确定生殖细胞的发现，将错过家族史标准。

3. 基因测试的选择

最近，已经发展出了以人群为基础的女性乳腺癌和前列腺癌多基因风险评分(polygenic risk scores，PRS)办法，结果发现以人群为基础的前列腺癌和女性乳腺癌 PRS 与男性 BRCA1和 BRCA2携带者的绝对乳腺癌和前列腺癌的广泛风险相关。这些发现值得进一步调查，旨在为男性携带者提供个性化的癌症风险和通知临床管理。

现在，人们进行基因检测的选择越来越多，在某些情况下，患者已经寻求检测，或者可以由初级保健临床医生或次级专家在基因顾问和其他癌症遗传学专家的支持下进行检测。理想情况下，基因检测可以在癌症诊断之前或之后很快确定BRCA1/2 PV的携带者，以便能够更早地发现癌症并获得更好的治疗结果。

尽管BRCA1/2 PV的男性携带者的临床可行性增加，但接受癌症基因检测的男性远远少于女性。肿瘤学家、内科医生和初级保健临床医生应该警惕为男性提供适当的基因检测。确定更多 BRCA1/2 PV 的男性携带者将最大限度地增加男性癌症早期发现，靶向风险管理和癌症治疗的机会，以及促进其家庭成员降低和预防风险的机会，从而减少遗传性癌症的负担。

BRCA1/2基因致病变异检测呈阳性的男性应进行乳房自我检查，并在35岁开始接受临床乳房检查，而BRCA2致病变异检测呈阳性的男性也应在45岁开始接受前列腺癌筛查检查，但对于胰腺癌或黑色素瘤癌症没有明确的指导方针。尽管如此，男性既不倾向于遵守推荐的指南，也不了解遗传信息与个人健康行为之间的关系。因此，需要为受遗传性癌症影响的男性和家庭提供更多的教育材料，以帮助男性了解其风险并激励主动决策。

4. 指南或建议

男性在 BRCA 相关癌症的风险方面没有受到良好的教育。这种知识的缺乏可能是由几个原因造成的。首先，缺乏针对男性的遗传风险信息和资源，如图1。这种信息的缺乏导致男性对其遗传性癌症风险知之甚少，甚至被误导，并且他们经常报告不准确的癌症风险。第二个因素是，卫生保健提供者和从业人员不了解男性的遗传性癌症风险以及男性的医疗管理选择，例如，初级保健医生(PCP)对遗传性癌症的知识往往不完整/不准确，对基因检测知识缺乏。

根据 BRCA1/2 PV 男性携带者中新出现的癌症特异性风险估计以及治疗影响，主要专业协会已经更新了他们的指南。然而，关于男性携带者部分被埋藏在女性携带者的指南中。因此，在这篇综述中（AMA Oncol.2024）男性指的是在出生时被指定为男性的个体，而不论其性别身份如何。这些信息包括：

前列腺癌特异性风险及临床建议

男性胰腺癌-特定风险和临床建议

男性乳腺癌特异性风险及临床建议

男性胃癌特异性风险及临床建议

男性其他类型的癌症特异性风险和临床建议

BRCA1/2 PVs男性癌患者的治疗意义

一些关于 BRCA1/2突变携带者前列腺癌发病率和筛查的前瞻性研究表明，与一般人群相比，BRCA2突变携带者的前列腺癌风险至少增加了两到四倍。此外，BRCA2突变与诊断时更具侵袭性、高级别的疾病特征、更具侵袭性的临床行为和更高的前列腺癌特异性死亡率有关。与 BRCA2相比，BRCA1突变的风险似乎减弱了。前列腺特异抗原(PSA)或前列腺磁共振成像(MRI)单独测量是临床上显著的前列腺癌的不完美指标，因此，BRCA1/2突变携带者可能受益于精确的风险分层策略。然而，前列腺癌筛查的长期影响尚不清楚，BRCA1/2携带者患前列腺癌的最佳治疗方案尚未确定。及时的局部治疗是否能提高筛查人群的总生存率尚不确定。因此，大家正在等待前瞻性研究的长期结果，以确定 BRCA1/2突变携带者的最佳筛查策略和前列腺癌筛查的益处，以及这些方法最终是否对这些患者的生存和生活质量产生积极影响。

5. 结语

携带 BRCA1/2 PV 的男性患前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌的风险增加。尽管临床可行性日益增加，但目前男性提供或完成基因检测的可能性要小得多，导致丧失影响健康的机会.确定更多的 BRCA1/2 PV 的男性携带者将最大限度地提高男性癌症早期发现，有针对性的风险管理和癌症治疗的机会，以及促进家庭成员风险降低和预防的机会，从而减少遗传性癌症的负担。

总的来说，目前的指南建议 BRCA1/2 PV 的男性和女性应该考虑参加研究性筛查研究，并接受关于可能与 BRCA1/2 PV 相关的癌症体征和症状的教育。更精确的风险估计的可用性将有助于将 BRCA1/2携带者的癌症风险管理转化为以证据为基础的临床指南，并可能指导癌症患者的治疗选择。

2024-8-4日于济南

BRCA1和 BRCA2: 癌症风险与管理https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1444129.html

主要参考文献

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