血红蛋白的粪便免疫化学检测Fecal immunochemical tests (FITs)是全球最广泛使用的大肠癌(colorectal cancer，CRC)筛查试验。然而，它们在检测早期 CRC（early-stage CRC）和CRC 前体（CRC precursors）方面的敏感性有限。

2024年6月1日，德国海德堡肿瘤研究中心的Tobias Niedermaier博士在《美国医学会杂志》JAMA发表了题为“Lowering Fecal Immunochemical Test Positivity Threshold vs Multitarget Stool RNA Testing for Colorectal Cancer Screening”（降低粪便免疫化学检测阳性阈值与多目标粪便 RNA 检测用于大肠癌筛查）的文章。Tobias Niedermaier团队基于正在进行的德国BLITZ研究的数据，将有CRC或炎症性肠病病史、过去5年的结肠镜检查、肠道准备不足、结肠镜检查不完整、结肠镜检查记录中没有进一步指定息肉或在结肠镜检查后获得粪便样本的参与者排除在外，剩下7607名参与者进行了分析。降低 BLITZ 中的 FIT 阳性阈值（将制造商推荐的阳性阈值每克粪便17μg 血红蛋白降低到较8.8 μg/g)）之后，产生了与CRC-PREVENT研究(17%)中报道的多靶点粪便RNA ( multitarget stool RNA，mt-sRNA)测试相同的阳性率。这项研究发现，在CRC-PREVENT研究中报道的mt-sRNA测试的可比灵敏度和特异度水平可以通过降低FIT阳性阈值来实现，而不需要额外的mt-sRNA测试。并建议未来新型粪便筛查试验与FIT的比较应包括在相同阳性率或特异性下的敏感性比较。

Main Characteristics of the CRC-PREVENT and BLITZ Study Populations

Sensitivities and Specificities of mt-sRNA Test in the CRC-PREVENT Study and FIT in the BLITZ Study, After Lowering Cutoff to Yield a Comparable Positivity RateMt-sRNA 

Tobias Niedermaier博士论文提到的CRC-PREVENT研究，是指2023年10月23日，美国华盛顿大学医学院Erica K. Barnell团队在《美国医学会杂志》JAMA发表了题为“Multitarget Stool RNA Test for Colorectal Cancer Screening”（多靶点粪便RNA检测用于大肠癌筛查）的文章。这项3期临床试验（CRC-PREVENT）是一项双盲、前瞻性、横断面研究，旨在支持III类医疗器械的上市前批准申请。所有参与者都完成了mt sRNA检测，包括商业上可获得的粪便免疫化学测试（FIT）、研究结果表明，在45岁及以上的个体中，mt-sRNA检测显示出对结直肠肿瘤（结直肠癌癌症和晚期腺瘤）的高敏感性，与FIT相比，敏感性显著提高。结肠镜检查无病变的特异性与现有的分子诊断测试相当。此次CRC-PREVENT研究的结果，也符合FDA对III类医疗器械的上市前批准申请要求，即对肠癌检测的敏感性≥90%；对进展期腺瘤检测敏感性≥45%。

Tobias Niedermaier团队这篇论文（JAMA，2024）正是在Erica K. Barnell团队（JAMA，2023）研究结果基础上完成的。

2024年3月13日，美国印第安纳大学医学院Thomas F. Imperiale团队研究了“Next-Generation Multitarget Stool DNA Test for Colorectal Cancer Screening”（下一代多靶点粪便DNA检测用于结直肠癌筛）的准确性的论文，结果发表在《新英格兰医学杂志》上。主要结局是检测对结直肠癌癌症的敏感性和对晚期肿瘤（癌症或晚期癌前病变）的特异性，以及比较多靶点粪便DNA检测和市售FIT对结直肠癌和晚期癌前病变的敏感性。研究结果表明，与FIT相比，下一代检测对结直肠癌癌症和晚期癌前病变具有较高的敏感性（P＜0.001），但对晚期肿瘤的特异性较低（P＜0.01）。也就是说FIT对晚期瘤变具有更高的特异性。

Thomas F.Imperiale团队应用下一代多靶点粪便DNA检测用于结直肠癌筛的结果（N Engl J Med 2024;390:984-993）与Erica K. Barnell团队应用mt-sRNA检测显示出对结直肠肿瘤类似的结果（JAMA. 2023;330(18):1760-1768）。同样，FIT的测试结果也非常相似，即FIT测试的敏感性不如下一代多靶点粪便DNA和mt-sRNA检测。

有意思的是，2024年4月1日，Thomas F.Imperiale团队对Erica K.Barnell团队2023年10月23日的文章“Multitarget Stool RNA Test for Colorectal Cancer Screening”（JAMA.2023;330(18):1760-1768）提出质疑，时间也正好在Thomas F.Imperiale团队发表他们的研究成果“Next-Generation Multitarget Stool DNA Test for Colorectal Cancer Screening”（N Engl J Med 2024;390:984-993）之后两周。

在给JAMA杂志的信中，Thomas F.Imperiale团队认为Barnell团队的研究引起了方法学和临床学的关注并提出4点关切要求Barnell团队澄清这些关切，以便对这些新数据进行比较和解释，以筛查无症状的平均风险人群。

2024年4月1日，JAMA杂志也发表了Barnell团队对Thomas F. Imperiale团队这些关切的回复，最后，Barnell说，同意Thomas F. Imperiale的观点，在选择筛查项目时，应考虑敏感性、特异性、依从性和费用。尽管高依从性FIT程序可以强有力地且具有成本效益地检测CRC，但对于具有阳性检测结果的个体，5年度检测要求和随后缺乏随访结肠镜检查显着影响长期结果。通过CRC-PREVENT临床试验，在完成mt-sRNA检测的患者中，85% 成功导航到结肠镜检查。这些全面依从性支持是mt-sRNA测试计划的一个组成部分，结合敏感性/特异性概况，为卫生系统提供价值。

小知识：

 1.  2022年《中国结直肠癌癌前病变和癌前状态处理策略专家识》（中华消化内镜杂志,2022,39(1):1-18.）显示，2020年我国CRC新发病例数预计为55.5万，在所有癌症类型中排第2，仅次于肺癌。与多数国家死亡率呈下降趋势不同，近30年来我国男性和老年人群CRC死亡率仍呈上升趋势。由此可见，降低我国CRC发病率和死亡率也迫在眉睫。反观美国数据，得益于相对完善的筛查体系，其CRC发病率和死亡率自1985年开始持续下降，2008—2017年间，65岁及以上人群的CRC死亡率每年下降3%，50~64岁人群的死亡率每年下降0.6%。

2.  大肠癌从小息肉开始，可能需要几年或更长的时间进一步累积体细胞突变并发展成浸润性癌。因此，通过结肠镜检查发现和切除腺瘤可以显著降低 CRC 的发病率和死亡率。一项研究估计，通过筛查发现腺瘤的比率每增加1% ，癌症发展的比率就会下降3%。

3.  尽管侵入性筛查方法(例如结肠镜检查或乙状结肠镜检查)可以检测到高达95% 的晚期结直肠肿瘤(CRC 和advanced adenomas (AA) AA)，但结肠镜检查的CRC筛查依从性几十年来一直保持在约60% ，平均风险人群中近四分之一的成年人从未被筛查过。为了克服低依从性，已经开发了无创性筛查替代品，用于评估粪便和血液来源的生物标志物。

4.     以血液为基础的诊断面临着确定肿瘤来源和证明对早期癌症的高度敏感性的额外挑战。例如基于血液的循环肿瘤细胞，DNA和/或免疫标志物的诊断，因为巨大的特征库(全基因组或>100,000个甲基化位点)增加了错误发现的风险，并限制了前瞻性队列的可重复性。

2024-7-3日于济南

主要参考文献

JAMA. 2024;331(16):1418. doi:10.1001/jama.2024.0937

JAMA. 2023;330(18):1760-1768

N Engl J Med 2024;390:984-993

JAMA. Published online June 1, 2024. doi:10.1001/jama.2024.9289

Clin Transl Gastroenterol. 2021 May; 12(5): e00360.