在过去4000年间，照顾癌症患者的内科医生和外科医生以及病理学家，微生物学家和实验室临床医生都是肿瘤学的先驱和前辈。尽管他们存在缺点，但它们都为癌症的检测、诊断和治疗提供了许多方法(表1和表2)。尽管胃癌有着丰富的古代历史的痕迹，由于缺乏组织学和病理生理学知识，过去的文明尚未认识到这一点。关于它的病因学也发展了许多假说，影响了它的治疗。从文艺复兴时期开始，世界各地的大量科学为了研究胃癌的危险因素和外科手术技术以获得更彻底的结果，已经作出了许多努力。目前，对其致病机制的理解是相当新的，并且在不断更新中（Nat Rev Dis Primers.2023 20;9(1):19）。

1. 古埃及关于肿瘤学的历史记录

古病理学的发现表明，在史前时期，在人类出现之前很久，动物体内就存在肿瘤。不管怎样，历史的终极依赖需要书面记录。在医学领域，对癌症最早的描述首先出现在古埃及的不同莎草纸（papyri）上：如Kahun莎草纸 (公元前1950年)、Edwin Smith莎草纸和Ebers莎草纸。Edwin Smith莎草纸写于大约公元前1600年，被认为是一份可追溯到公元前3000年最早的关于疾病和癌症的书面描述的文件（图1A）。Ebers莎草纸 (公元前1600年)被认为是古埃及最重要的医学莎草纸之一，它包含了第一次提到可能的皮肤癌，子宫癌，胃癌和直肠癌。纳恩(Nunn)利用自己作为内科医生和埃及学家的临床经验，写了一本“古埃及医学（Ancient Egyptian Medicine）”专著，书中描述了埃及医生诊断几种疾病的标准，包括胃肠道疾病。在法老第十王朝时期(公元前2125年)（表 2），Irynakhty是宫廷医生，在胃肠学和直肠学领域进行了广泛的研究[1,2]。这些古代文献提及埃及人试图用烧灼、刀具、盐和砷膏来治疗肿瘤和癌症。同时代的中国人、印度人、波斯人和希伯来人偏爱草药疗法，如茶、果汁、无花果和煮白菜，但在晚期，他们毫不犹豫地诉诸铁、铜、硫和汞的溶液和糊状物[2]。

图1A  Edwin Smith 莎草纸文稿写于公元前3000年

图1B  科学医学之父---阿尔克迈恩(Alcmaeon)

在考古记录中，相对于其他病理状况，癌症几乎没有出现，因此得出这样的结论: 癌症主要是现代生活和寿命延长的产物。来自苏丹阿马拉西部(约公元前1200年)遗迹的年轻男性，显示出多发性溶骨性病变。根据病变的放射学、显微镜和扫描电镜(SEM)成像，并考虑到鉴别诊断，这是迄今为止世界上最早的转移性癌症患者的完整例子。这项研究进一步从应用于鉴别诊断的现代分析技术中汲取力量，并且事实上它牢牢扎根于有充分记录的考古学和历史背景，从而对疾病的历史和古代以及其根本原因和进展提供了新的见解[3]。

2. 古希腊关于肿瘤学研究的早期证据

希腊人把医学塑造成艺术和科学的混合体。看看古希腊人对医学的整体方法，以及它如何能够帮助我们重新思考今天的相关医学问题。公元前6世纪，阿尔克迈恩(Alcmaeon，公元前540-500B.C)是希波克拉底（Hippocrates）之前医学中最早的内科医生和生理学家之一（图1B）。他为医学提供了第一份材料，让医生掌握非创伤性内部疾病的基本知识。作为内科医生的工作研究清楚地证明了他对一些胃肠道机制和消化功能的知识，他试图在整个动物活体解剖过程中研究这些知识。在科学史上，Alcmaeon为自然科学贡献了两个主要观点: 一是大脑是人类智力的中心；二是医生应该从实验观察中得出结论，这些观点含蓄地否定了科学应该依赖于“神的启示”。2500年后，这两个观点依然成立，并保证了Alcmaeon在神经科学史上的一席之地。对很多人来说，他是科学医学之父（图1B）[4]。

公元前4世纪，希波克拉底(公元前460-375B.C)和他的门徒反对迷信作为癌症的原因(图2)。他们认为癌症是由自然原因引起的，这种病理学从外部攻击人体，穿透皮肤，渗透软组织和内脏器官。因为在埃及、希腊和罗马文明中，尸体不能用于医学解剖学研究，因此，希波克拉底只有外部肿瘤的直接经验。所有的疾病都被认为是由于从肠道吸收黑胆汁进入血液，通过清洗，灌肠和放血治愈。所以，他们将过量或缺乏血液、粘液、胆汁和其他身体分泌物合理化，特别是在老年时，可能诱发癌症。癌细胞的生长使希波克拉底想起一只移动的螃蟹，这导致了他是第一个使用“癌症”“καρκίνος” (karkìnos=cancer), and “καρκίνωμα” (karkìnoma=carcinoma) 这两个词的人。根据古人的说法，如果没有“神圣的上帝”的帮助，医生是无法治愈病人的，直到医学，由于希波克拉底的实践，变得更加独立于超自然的、当代的、伦理的和专业的。希波克拉底是第一个将医学与神学、哲学等传统学科分离开来，并将其确立为一门专业学科的人，也因此希波克拉底被称为医学之父(图2)[1,5,6]。

图2A  医学之父---希波克拉底（Hippocrates）

图2B  希波克拉底的文集于1588年在威尼斯出版

赫罗菲勒斯(Herophilus，公元前325-255B.C)（图3A）和伊拉西斯特拉图斯(Erasistratus，公元前304-250B.C)（图3C）是亚历山大医学院的两位重要的希腊医生，他们投入大量时间研究人类医学，并试图获得关于几种人类疾病及其可能的治疗方法的大量知识。他们进行了一项特殊的活动: 有史以来第一次对尸体进行科学的人体解剖。1800年后，人体解剖再次被禁止。似乎只有这两位医生曾经进行过人体解剖，直到文艺复兴时期，大约公元1530年。大多数人会认为Herophilus是古代，也许是有史以来最伟大的解剖学家，他的解剖学论文可能是同类论文中的第一篇。Herophilus对人体的发现是人体医学的基础，因此被称为解剖学之父（图3A）。在这个评估中唯一可能挑战他的人是维萨里(Andreas Vesalius，1514-1564)（图3B），Vesalius是16世纪来自布鲁塞尔的内科医生，他通过将尸体解剖引入外科研究，揭露中世纪权威的错误。他是第一个坚持在学生仔细观察他的工作时亲自解剖人体尸体的内科医生，也是第一位将详细的解剖学上正确的图纸作为辅助教材带入课堂的教授，被认为是现代解剖学的创始人（图3B）[7]。

图3A  解剖学之父---赫罗菲勒斯(Herophilus)

图3B  现代解剖学的创始人---维萨里(Vesalius)

图3C  那个时代最伟大的生理学家---伊拉西斯特拉图斯(Erasistratus)

3. 罗马时代肿瘤学证据与早期研究

在罗马时代，医学往往是由家长家庭(或根据一些证据，由老年妇女)在家庭内实践，但没有基本的理论，主要使用蔬菜和魔法公式，因此被证明是一种经验科学。在征服了东地中海地区之后（公元前146年），希腊医学世界向罗马人民传播了它的知识，罗马帝国的医学开始进化。希腊医生阿斯克莱皮亚德斯(Asclepiades，公元前124-40A.C)在罗马行医（图4A）。Asclepiades总是宣称: “饮料，食物和灌肠”，并提倡饮食，运动，热疗法，冷水浴和饮酒作为主要的治疗方法。他过去常常用葡萄酒和植物提取物混合饮料来治疗胃肠道疾病，认为石榴皮或Scilla maritime是治疗胃病的好方法。他与希波克拉底的不同之处在于，他否认自然的治愈能力，是体液理论的反对者，并坚持认为疾病应该得到安全、迅速和令人满意的治疗。Asclepiades现在被认为是现代临床医生物理治疗的先驱（图4A），更人性化的精神疾病治疗方法的始祖，他具备良好的基础和临床知识，以确定临床状况及其原因，旨在开出个性化的治疗方案[1,5]。事实上，受Asclepiades理论影响的希腊医生狄奥斯科里德斯(Dioscorides，40-90)（图4B），在“论药物”中描述的治疗知识，为古典草药学提供了独特的见解。“论药物” 成书于约公元77年，这是世界上第一部系统的药典，客观记述了很多植物学和药理学上的细节，并摆脱了迷信的束缚。他谈到了几种治疗胃肠道症状的可能方法，他拥有了“西方古代药物学先驱”的称号。被认为是药理学之父（图4B）[8,9]。 

图4A  现代临床物理治疗的先驱---阿斯克莱皮亚德斯(Asclepiades)

图4B  药理学之父---狄奥斯科里德斯 (Dioscorides)

塞尔苏斯(Celsus，公元前25年-50A.C)是一个有影响力的罗马医生（图5A），他继承了希波克拉底的传统，将癌症比作用爪子附着在周围结构上的螃蟹。在他的《De Medicina》一书中，他描述了几种表面癌症，但也提到了内脏和实质器官的癌症，如胃癌、结肠癌、肝癌和脾癌。他是已知第一位声称Herophius和Erasistratus从事活体解剖的作者。他的书，在他那个时代被忽视，但在文艺复兴时期享有广泛的声誉[2]。

直到公元1-2世纪，罗马还没有真正的医学教育，所以任何人都可以自称是医生，在没有任何理论知识和实践经验的情况下开设“诊所”。出于这个原因，在公元2世纪，克劳迪厄斯·盖伦(Claudius Galen，130-200)（图5B）报告说，他的许多所谓的“同事”不知道如何阅读一篇文章。盖伦是希腊人，在罗马行医。盖伦也分享了希波克拉底的理论，他第一次使用“瘤(tumor)”这个词来描述癌症。他还使用希腊语前缀“onco-”和后缀“-oma”来描述肿瘤，希波克拉底术语“癌症（carcinoma）”仅限于恶性肿瘤。这些古老的术语目前用于实际的肿瘤学。在希波克拉底之后，他被认为是古代最著名的医生，也许是在所有时代中最著名（图5B）[1,8]。

图5A  塞尔苏斯说希波克拉底是第一个“把医学从哲学中分离出来”的人

图5B  古代最著名的医生---盖伦(Galen)

图5C  盖伦的作品集于1625年在威尼斯印刷

4. 20世纪之前的肿瘤学证据与研究

在西罗马帝国衰落之后，君士坦丁堡和巴格达成为医学知识的中心，一些医生以他们对医学进步的贡献而闻名。希波克拉底和盖伦是由巴格达的拉齐兹(Rhazes，860-932)介绍给阿拉伯世界的（图6）。在公元一千年末，一个胃癌的可能描述可以在阿维森纳（Avicenna ，980-1037 )的医学百科全书《医典》中读到。阿维森纳是最重要的波斯医生之一，是阿拉伯医学最杰出的代表，也是现代阿拉伯医学之父（图6）。在十一世纪，他的百科全书囊括了当时所有来自希腊和伊斯兰文明的医学知识，但是它与希波克拉底的生物临床理论在任何重要方面都没有区别[2,6]。

图6A  现代阿拉伯医学之父---阿维森纳（Avicenna )

图6B  1593年版的Avicenna )医典，这是第一个在西方出版的阿拉伯文版本

在1649年至1652年间，两位荷兰医生，Nicholas Tulp (1593-1674)和Zacutus Lusitani(1575-1642)确认癌症具有传染性，因为他们在同一家庭中观察到许多癌症病例。他们提议隔离癌症患者，以防止癌症扩散。出于这个原因，法国Jean Godinot(1661-1739)教士，在1740年接受了将他的大教堂改造成为第一家为穷人服务的医院，并获得了相当数量的资金。它被称为“癌症医院（Hôpital des cancers）”[1,10]。

随着文艺复兴，中世纪的知识发生了根本性的变化，1761年，摩根尼（Morgagni，1682-1771）首次利用解剖学将病人的病情与解剖学病理结果联系起来（图7A）。他是一位意大利解剖学家，在医学上引入了解剖学临床概念，并建立了解剖学作为鉴别任何疾病的病因和病因的工具。Morgagni整合和综合信息的能力使他与同时代的人有所不同，他的解剖临床方法是医学史上的一个重大突破，因为它帮助医生诊断疾病，分析疾病的预后，并为同样的疾病制定管理方案。他的成就导致了病理解剖学作为一门精确科学的出现，并由此开创了现代医学。因此被称之为病理解剖学之父，现代医学先驱（图7A）。由于这种研究癌症的新的科学方法，肿瘤学领域开始迅速发展。在18世纪，癌症起源理论被修改，1774年，里昂学院发表了 Peyrile 博士的“癌症学术论文”，它被认为是现代肿瘤学时代的起点。18世纪，胃癌是未知的，因为良性和恶性胃癌只有后来才描述，但意大利医生Lazzaro Spallanzani(1729-1799)首次尝试解释了胃液对食物的作用[4,6,11]。

图7A  病理解剖学之父---摩根尼（Morgagni)

图7B  拿破仑患有模糊的腹部症状，可能是由于他的家族性胃癌之前的胃炎

1821年5月5日清晨，拿破仑去世了。由于组织显微镜在19世纪早期还没有发展起来，尸检诊断依赖于身体和器官的外观。然而，报告清楚地显示，拿破仑患有广泛的胃硬化癌，可能并发部分胃梗阻，临床表现为顽固性呕吐和打嗝在他生命的最后几个月。胃病已经导致了拿破仑至少四个亲戚的死亡: 祖父，父亲，一个姐姐和一个兄弟。非常奇怪的是，在许多代表皇帝的画中，画中他的手放在腹部，可能是因为腹部疼痛（图7B）[1,6]。然而，在拿破仑时期，胃癌的正式名称是未知的。皇帝去世十年后，1835年，法国解剖学家Cruveilhier的文献描述了良性和恶性胃溃疡; 1839年，Robert Bayle在一篇论文中详细描述了胃癌的病理[12]。

1879年4月9日，法国著名外科医生Jules Emile Pean进行了第一次胃癌切除手术。不幸的是，病人在术后第5天死亡。1880年11月6日，克拉科夫大学外科学教授Ludwig R. von Rydygier做了第二次尝试，但病人在手术当晚死亡。1881年1月22日，奥地利外科医生Theodor Billroth (1829–94)（图8A）在维也纳进行了第一次成功的胃肿瘤手术，患者术后存活4个月。Billroth 使用的手术技术至今仍保留着他的名字 Billroth I，即将胃残端与十二指肠直接连接起来的胃十二指肠吻合术，1882年他发表的病例报告充满激情。不久之后，Billroth修改了这个手术，做了一个更彻底的切除手术Billroth II，Billroth被称为腹部手术之父（图8）。这些类型的切除目前用于现代胃手术，但不仅仅是为了肿瘤的目的。1897年，瑞士外科医生Karl Schlatter进行了第一次因为弥漫性胃癌接受了全胃切除和食管空肠吻合重建术，手术成功。随后，全胃切除术在世界各地采用了不同的技术。

因此，我们看到，在20世纪之前的100多年的时间，由于对生理因素的理解增加，逐渐从主要的切除转向更小，更好的指导程序。然而，我们不能忘记Billroth和他那一代人的开拓性工作[4,6,13]。

图8A  腹部手术之父---西奥多 · 比尔罗斯（Theodor Billroth)

图8B  Theodor Billroth在维也纳的一家医院做手术

从19世纪末到20世纪初，医生们认为胃癌是腹部创伤的结果，所以他们开始对实验动物造成机械创伤，以诱发胃癌。这个理论在多次尝试失败后很快就被放弃了。

十九世纪对胃肠道病理有许多新发现: 1805年，Philipp Bozzini(1773-1809)首次利用导光仪器观察泌尿道、直肠及咽部。他被认为是内窥镜之父（图9A），但直到1868年，德国内科医生Adolf Kussmaul才能用胃镜观察胃内的情况（图9B）。1883年，Hugo Kronecker和Samuel Meltzer发明了食管压力计。Charles Emile Troisier首先描述了扩大的左锁骨上淋巴结及其与胃癌以及其他几种腹部恶性肿瘤的联系。1823年，William Prout发现胃液中含有盐酸，可以通过蒸馏从胃液中分离出来[1,14-17]。

5. 20世纪的肿瘤学证据与研究

在20世纪，胃肠学和胃外科领域的研究和新发现不断发展，许多假说被提出来解释胃癌的病因和病理生理学。胃癌被认为是先前存在或共存的疾病(即慢性萎缩性胃炎) ，不良的生活方式或过敏性疾病(即膳食纤维缺乏，更年期等)和遗传易感性(基因突变等)的结果。除了幽门螺旋杆菌的致病作用外，这些联系大多从未得到证实。表1总结了在此期间提出的胃癌的主要原因。

1915年，杰西·麦克伦登(Jesse McClendon)从人体胃中取出少量胃液来研究胃液的特性。胃肠道内窥镜在检查肠粘膜的内窥镜形式上经历了三个主要的变化:“刚性内窥镜”时代(1805-1932)（图9）、“半柔性内窥镜”或“辛德勒”时代(1932-1957) (图10)和“光纤”时代内窥镜(1957-至今)（图11）[18]。 

图9A  内窥镜之父--- Philipp Bozzini

图9B  第一个在1868年进行胃镜检查的人---Adolf Kussmaul

内窥镜的历史对身体孔的视觉探索和检查至少可以追溯到埃及和后来的希腊罗马时代，在那个时代，用于观察阴道和肛门的机械窥镜得到了发展，并在有限的范围内得到了应用。进一步的进展由于缺乏足够强度的金属和将其形成可用仪器的能力以及缺乏足够的照明而受到拖延。Bozini(1805)被认为是已知最早尝试用原始内窥镜观察体腔内部的人(图9A)。Kussmaul被认为是第一个在1868年进行胃镜检查的人(图9B)。1898年，外科医生格奥尔格·凯林(Georg Kelling)首次发明了半柔性管式内窥镜，通过在内窥镜的尖端放置摄像机进行腹腔镜检查,被认为是“胃镜之父(图10AB)[20]。后来，Rudolf Schindler与Georg Wolf合作改进了Georg Kelling发明的半柔性管式内窥镜。1932年，这种被称为Wolf-Schindler胃镜的仪器大大提高了胃镜检查的安全性和有效性，并在世界范围内得到了广泛的应用(图10)。由于辛德勒公布的细致的工作和热情，他也被称为“胃镜之父”是当之无愧的，这一程序最终被广泛接受作为体格检查的一个有价值的延伸。半柔性胃镜的时代从1932年到1957年被称为辛德勒时代(图10C)。哈！辛德勒时代有两个胃镜之父，并列吗？辛德勒主要负责将胃镜检查从一种危险且很少使用的程序转变为一种相对安全且对于评估已知或疑似胃部疾病不可或缺的程序(图10)[19]。

图10A 半柔性胃镜

图10B  胃镜之父--- 格奥尔格·凯林(Georg Kelling)

图10B  胃镜之父--- 鲁道夫辛德勒（Rudolf Schindler）

到20世纪50年代，尽管具有活检能力的半柔性器械对于大多数临床目的来说是令人满意的，但是具有良好可视化的完全灵活的胃肠内窥镜的理想尚未实现，可以承受临床使用的严格性。事实上，这些仪器并没有随着非常灵活的纤维显微镜的引入而被所有人迅速抛弃。纤维光学科学的发展及其在内窥镜上的应用彻底改变了内窥镜的诊断和后来的治疗能力。它在这个领域的发展中的重要性怎么强调都不为过。1957年，Hirschowitz生产了一种玻璃纤维胃镜，并将其升级为一束纤维，称为纤维内窥镜。并于1958年发表了他的作品。他称之为 Hirschowitz胃十二指肠纤维显微镜（图11）。内窥镜检查技术不断改进，使用先进的技术手段解决了许多新问题[17,20,21]。后来幽门螺杆菌的发现也得益于这种技术的普及和应用。

图11  Hirschowitz 的光纤内窥镜

人类营养和消化系统领域的科学家们取得了许多重要的进步，他们研究了生理消化的化学过程和生化机制，也研究了可能导致胃癌的未知病因。特别是，根据以前细菌与癌症和肿瘤样病症密切关系的证明，许多病理学家和微生物学家旨在找到一种或多种与胃癌有关的微生物[1]。

20世纪50年代以前，关于胃和胃酸分泌物中的细菌有很多微生物学描述，从Flemish科学家Francois de la Boe Sylvius教授的理论到同时代的Nicolaes Tulp教授的理论，前者认为酸性淋巴液是导致癌症的原因，后者认为癌症是一种在全身缓慢传播的传染性毒物，后者的理论为感染性理论和超酸性理论提供了可信的胃及十二指肠溃疡。就在1926年，哥本哈根大学病理学教授Johanes Andreas Fibiger (1867–1928)因发现导致胃癌的致病因子而获得诺贝尔奖。他证明了这种被他称为“Spiroptera carcinoma”的蛔虫可以引起大鼠和小鼠的胃癌。他认为这是胃癌的原因，因为他观察到喂食受感染的蟑螂后大鼠胃部的炎症和变性粘膜变化。1875年，德国科学家沃尔特·克里尼茨(Walter Krienitz)在人类胃壁中发现了螺旋形细菌，但他们无法培养这些细菌，结果最终被遗忘了[22]。

1915年，Rosenow罗斯诺发表了他的理论后，他感染了大量的实验动物链球菌。在他的论文中，他证明链球菌是九种疾病的病原因素，包括胃和十二指肠溃疡，由于其与胃粘膜的亲和力。

6. 幽门螺杆菌的发现及其与胃癌的关系

当两位澳大利亚研究人员巴里·马歇尔(Barry J. Marshall)和罗宾·沃伦(J. Robin Warren)发现了这种细菌幽门螺杆菌，并破译了它在胃炎、胃及十二指肠溃疡(PUD)和胃肿瘤中的作用时，这对于胃癌的历史来说是一个重要的转折点。由于他们的杰出工作，他们在2005年被授予诺贝尔生理学或医学奖(图12)。瑞典卡罗琳学院的诺贝尔委员会选择了1982年这个范式转换的发现作为医学科学中最具影响力的发现。这个奖项让许多人感到惊讶，因为诺贝尔大会选择了这个“罗伯特·科赫风格的医学侦探作品”作为奖项，而不是许多优秀的基础研究故事在候补名单上。

图12 图片来自科学网https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1399694.html

在他们宣布他们的发现之前，许多医生认为压力和生活方式因素是这些疾病的主要原因。沃伦和马歇尔，在第一时间，被视为怀疑和许多批评，但他们的重大突破很快被广泛接受。在这个过程中，两位研究人员通过使用一般性的技术(纤维内窥镜、组织切片银染色剂和培养基技术研究微量需氧细菌)发现并成功分离出幽门螺旋杆菌[23]，通过自愿自我实验证明了病原体的因果关系[24]，这一发现最终在临床试验中得到证实[25,26]。他们创立了一个无可辨驳的的理论，幽门螺旋杆菌是这些疾病的病源，推翻了既定的医学教条：在传统的病理生理学概念中被认为是一种酸驱动的疾病，成为一种感染驱动的疾病[27]。表2总结了从古埃及到发现胃幽门螺杆菌及其可能的治疗的医学知识的演变。

表2 胃癌及其治疗知识的主要步骤概述

7. 幽门螺杆菌的现在

组学改变了我们对许多疾病生物学的理解。无论是新的基础科学知识还是其临床应用，这一领域的知识进展都非常迅速。时至今日，不断的科学进步和新的临床发展已经导致了幽门螺杆菌临床管理（包括各种指南）的频繁修改和更新[27,28]。幽门螺杆菌临床研究与管理进展以及胃癌关键发现和重要治疗进展的时间表见图13。

图13 图片来自科学网https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1399694.html

https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1403363.html

                                                                        2023-12-05于济南

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