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血清磷对疾病和普通人群的潜在影响(3):回到基础

已有 1378 次阅读 2022-3-27 16:58 |系统分类:教学心得

还应该记住,低磷血症和低磷摄入也可能导致死亡率增加。营养不良似乎是解释这一发现最明显的方式。

-------------Nutrients. 2021 Feb 27;13(3):789.


血清磷对疾病和普通人群的潜在影响(1):回到基础

1.     高磷血症是如何形成的?

2.     健康与疾病中的磷酸盐代谢

https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1325776.html

血清磷对疾病和普通人群的潜在影响(2):回到基础

3.     高磷血症与疾病

https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1329243.html

4. 膳食磷的作用

4.1  膳食磷摄入的重要性

     4.2 慢性肾脏病矿物质和骨骼疾病(CKD-MBD)膳食磷限制的重要性

     4.3 降低血清磷以保护心脏和肾脏的治疗干预

     4.4 植物性饮食

4. 膳食磷的作用

4.1  膳食磷摄入的重要性

之前的研究已经证实,膳食磷摄入量的增加与内皮功能障碍和FGF23浓度的增加有关。尤其是在肾功能正常的受试者中,高FGF23水平与急性口服磷负荷之间存在显著关系(图1,https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1325776.html )。膳食磷摄入量的增加严重破坏了健康个体的磷稳态。磷稳态紊乱对骨骼、心血管和肾脏疾病有潜在的健康后果(图1,https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1325776.html ),即使在存在保留肾功能的情况下也是如此。此外,与晚期CKD患者一样,即使口服磷摄入量没有增加,血清磷的增加也可能与更糟糕的结果有关。由于肾功能独立于磷摄入量维持血清磷的平衡,所以在正常人群或未透析患者中,空腹血清磷是膳食磷摄入量的一个非常差的指标。由于高口服磷酸盐负荷,白天血清磷的高度变化可能会导致不良后果,即使是在正常的肾功能中(图1和图3,https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1325776.html )。影响膳食磷摄入量与血清磷水平之间关系的其他因素可能是使用含有无机磷添加剂的食品,以及不同食物来源磷的不同生物利用度。肉类中的磷比谷物中相同数量的磷更容易被吸收。膳食钙磷摄入量之间的比例也是摄入与血清磷浓度之间关系的另一个混杂因素。尽管已经对血清磷浓度/膳食摄入与预后之间的关系进行了许多观察性研究,但仍不确定磷是真正的毒素还是不良事件的简单标志物。原因可能是缺乏合理的方法。然而,临床研究(包括肾脏疾病中饮食的改变(MDRD)研究)观察到,作为主要干预措施,通过减少饮食蛋白质摄入,进而减少饮食磷的摄入,ESRD或死亡的风险显著降低【39】。透析患者的血清磷酸盐浓度反映了膳食磷摄入量。已经证实,通过限制膳食磷或使用口服磷酸盐粘合剂,血清磷明显降低。因此,血清磷酸盐水平可作为该人群膳食摄入的标志。因此,血清磷可以保持在正常范围内,以降低心血管事件风险和保护肾功能(图16)【3】。

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16.  磷酸盐控制在不同人群中的示意图

磷以Pi的形式被吸收。然而,磷吸收的生物利用度并不容易评估,因为它取决于消化的完整性、各种Pi结合剂在饮食中的存在,以及食物来源。例如,膳食中磷含量高的植酸盐(肌醇六磷酸)的摄入量约为每天1克,在素食中可能要高得多。植酸中的磷通过植酸酶的消化被植物和反刍动物利用。然而,在人类中,生物利用度是可变的,因为烹饪会破坏植物植酸酶,人类消化酶缺乏植酸酶,并且在人体小肠的pH值下,植酸主要处于固态,大部分Pi在小肠中被吸收。此外,一些口服药物是强Pi结合剂。例如,因胃酸而长期摄入氢氧化铝会结合膳食Pi,导致Pi消耗,并导致骨软化。事实上,在慢性肾功能衰竭中,口服Pi结合剂以降低Pi的生物利用度并预防高磷血症【2】。

 CKD患者的磷稳态紊乱与不良预后相关,包括心血管疾病发病率/死亡率和ESRD患者的肾功能不全进展。即使在健康个体中,膳食磷摄入量的增加似乎也会破坏磷酸盐的稳态,这主要是由于调节因子的异常,包括与矿物质代谢多基因的遗传变异相关的FGE23,最终导致骨骼、心血管和肾脏疾病的潜在健康后果(图1和图2,https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1325776.html )。因此,应将血清磷维持在正常范围内(图16)。然而,还需要进一步的研究来阐明潜在的病理生理机制,特别是确定干预措施,以减轻磷的不良后果(图17)【3,40】。随机对照试验的系统回顾显示,与正常饮食(MD)相比,低磷饮食患者的血清磷显著降低−0.18 mmol/L,95%置信区间−0.29至−0.07; I2=0%)。反过来,Isakova等【41】人证明,与随意饮食相比,低磷摄入的PTH浓度低得多(MD 25.60 pg/mL,95%可信区间5.13至46.07)。然而,添加粘合剂的磷酸盐限制似乎比单独限制要好【37】。

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图17     健康个体的磷酸盐稳态。磷酸负荷诱导成纤维细胞生长因子23(FGF23)和甲状旁腺激素的表达,刺激磷酸通道NaPi-2a的管状恢复,从而限制磷酸的再吸收。两个内分泌负反馈回路控制FGF23的表达:一个涉及甲状旁腺激素(左),另一个涉及维生素D(右)【40】

 

4.2 慢性肾脏病矿物质和骨骼疾病(CKD-MBD)膳食磷限制的重要性

CKD-MBD的生化证据在肾脏疾病的早期就很明显,最常见的特征是循环中FGF23和PTH的升高以及循环中1,25-二羟维生素D(1,25(OH)2D)浓度的逐渐下降(图18)【42】。这些激素的适应作用是维持正常的钙磷平衡(图9,https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1325776.html ),直到肾脏疾病的晚期,此时血清磷的升高和血清钙的降低开始显现。因此,CKD-MBD的预防或治疗是CKD患者管理的重点【42】。最近提出了一种考虑磷酸盐与蛋白质比率PPR(每克蛋白质的磷含量)的方法。这种策略有几个好处,如对伴有高磷血症的CKD患者进行饮食管理。利用这种方法可以维持适当的蛋白质摄入,包括低PPR的食物,避免高磷酸盐负荷,并将低磷酸盐蔬菜、水果和谷物适当纳入饮食【37,43】。

在早期CKD(GFR>60 mL/min/1.73 m2)中,没有支持饮食磷酸盐限制的随机临床试验。由于病理性蛋白尿(通常定义早期CKD阶段)已经与血清磷酸盐增加相关,可能是Klotho水平抑制的结果(图7,https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1325776.html ),因此至少在CKD过程的早期避免过量饮食磷酸盐是有意义的【32】。

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图18. 慢性肾脏疾病的一般概述矿物和骨骼疾病。肾功能衰竭导致在缺乏膳食磷限制的情况下磷清除率降低,导致早期肾衰竭时成纤维细胞生长因子23(FGF23)分泌增加,从而通过增加尿磷酸盐排泄和抑制1,25-二羟维生素D的合成来维持正常的磷平衡。循环1,25-二羟维生素D浓度降低,最终血清钙降低在早期肾功能衰竭时刺激甲状旁腺激素浓度水平升高,磷酸盐潴留对甲状旁腺激素分泌增加的影响以及低钙在肾脏疾病后期更为显著(用虚线表示)。甲状旁腺激素升高会导致骨病和全身毒性的发生【42】。

在CKD患者中,经常需要摄入足够的磷和蛋白质,补充维生素D前活性(麦角醇或胆钙化醇)和/或活性(骨化三醇),以及使用磷酸盐粘合剂。CKD患者的低钙血症可通过补钙得到缓解,补钙也有助于减少肠道磷吸收,并将该组患者甲状旁腺功能亢进的风险降至最低。为了降低骨骼外钙化的风险,减少钙补充对心肌的有害影响,尤其是对诊断为血管钙化的患者,元素钙的总量不应超过1.5 g/天,如果它包含在饮食中,这将是最佳的。建议补充维生素D(麦角钙化醇或胆钙化醇)以纠正维生素D缺乏和降低甲状旁腺功能亢进风险(图14,https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1329243.html )【37】。


4.3 降低血清磷以保护心脏和肾脏的治疗干预

关于饮食磷限制的治疗作用以及磷酸盐粘合剂的疗效和有用性的大多数数据来自“肾脏”文献。矿物质代谢异常发生在CKD的早期,但当GFR降至25–40 mL/min/1.73m2时,高磷血症是明显的。对于CKD患者,应尝试将血清磷酸盐浓度保持在正常范围内(图16),对于CKD 3a-5期未透析的患者,如果磷酸盐水平超过正常上限,则应开始治疗。持续高或升高的血清磷酸盐应促进治疗。决策时还应考虑其他参数,如钙、甲状旁腺激素、25(OH)D3和1.25(OH)2D3(FGF23在临床实践中不是常规测量)。当然,没有必要将血清磷酸盐降低到较低的正常值以下。到目前为止,没有一种降低血清磷酸盐的试验策略被证明能改变CKD患者的预后,无论是透析前患者还是维持透析患者。这一说法对饮食干预和磷酸盐粘合剂都适用。事实上,用于治疗CKD-MBD的干预方法均未证明其在改变患者结局方面的疗效(包括“天然”维生素D、“活性”维生素D化合物和拟钙剂)。原则上,两种磷酸盐控制方法适用于非透析依赖性CKD患者,即膳食磷摄入量减少和口服磷酸盐粘合剂(维生素D化合物实际上可能增加血清磷酸盐,因为它们增加了胃肠道对磷酸盐的吸收)。建议CKD患者适度摄入磷酸盐,以限制高磷血症的风险。由于磷大量存在于许多营养产品中,磷限制饮食可能会增加其他营养不足的风险。另一方面,在CKD的晚期阶段,也建议减少蛋白质摄入量的饮食,这可能有助于降低磷酸盐的摄入量【44】。

膳食蛋白质减少已被证明可以降低与高磷酸盐饮食相关的不良后果的风险,如肾性骨营养不良、左心室肥厚和CKD的进展。一些研究表明,它也有助于降低FGF-23水平升高,而FGF-23水平升高与心血管事件和死亡风险增加有关【4,37】。

铁基磷酸盐粘合剂是治疗高磷血症的最新方法【33】。其中一些物质,如柠檬酸铁,是可吸收铁的来源,可改善CKD患者的铁参数。相比之下,三氯铁氧氢氧化物是一种多核可咀嚼铁基磷酸盐粘合剂,可在肠道释放微量铁,从而减少胃肠道副作用,减少铁吸收,减少对肠道微生物群的影响【45.】。在这方面,铁基粘合剂可能会改变胃肠道微生物群,因为肠道细菌可能会使用铁或有机配体【33】。


4.4 植物性饮食

最近的证据表明,饮食中磷酸盐的来源(植物性和动物性食物)不仅是其含量,而且非常重要【37】。植物性饮食已被证明是有利的,因为它们有助于减少许多慢性病的风险因素,包括CKD【46】。这样的饮食与较低的蛋白质消耗量有关,因此含磷和含硫氨基酸和酸负荷也较低【37】。纠正CKD患者因酸负荷减少而导致的潜在代谢性酸中毒对骨骼有益【46】。Goraya等人【47】指出,增加水果和蔬菜的摄入改善了中度CKD患者的代谢性酸中毒(在一年内)。植物源性膳食磷酸盐主要以不易消化(人类)的植酸盐的形式存在,因此,与动物源性磷酸盐相比,植物源性膳食磷酸盐的生物利用度较低。一项针对确诊CKD患者的小型研究(平均eGFR 32 mL/min/1.73 m2)表明,经过一周的饮食干预(食用蛋白质和磷酸盐含量相等的素食与肉食饮食)后,素食导致血清磷和FGF-23水平低于肉食饮食。反过来,Moorthi等人【48】观察到,在3-5期CKD患者中,从以动物蛋白为基础的饮食转变为70%的植物蛋白饮食与尿磷排泄显著减少相关,但与血清磷或FGF-23水平无关。Soroka等人分析了低磷饮食的影响,发现仅含有适当谷类-豆类混合物的低磷素食饮食与传统低蛋白饮食同样有效【37】。在他们的研究中,患者不仅避免了蛋白质营养不良,而且减少了磷酸盐的摄入,尽管磷酸盐在动物性食物中含量丰富【49】。另一方面,较高的植酸摄入量可能导致某些矿物质如铁、锌和钙的缺乏【43】。然而,需要对CKD患者的植物性饮食进行进一步研究,以分析其对骨骼健康的有益影响【37】。

摄入高热量/高脂肪饮食也可增加FGF23的血浆浓度,其影响与肥胖无关。似乎摄入高能量饮食后FGF23增加的机制可能与肾Klotho的减少以及随后肾小管对FGF23的抵抗有关(图7,https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1325776.html )。此时,需要更多的FGF23来维持磷尿,从而导致FGF23循环水平升高【50】。此外,高脂肪含量和肥胖可能刺激全身炎症和肾损伤,这也可能影响FGF23【37】。

 

主要参考文献

血清磷对疾病和普通人群的潜在影响(1):回到基础

https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1325776.html

血清磷对疾病和普通人群的潜在影响(2):回到基础

https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1329243.html

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