无创产前诊断，顾名思义，就是对胎儿无创伤的基因诊断技术。基本的技术原理就是抽孕妇的外周血，分析其中的基因信息来诊断胎儿的基因突变。孕妇的血液循环和胎儿的血液循环是两个独立的系统，但是孕妇的外周血血清中约有1~5%的DNA是来自胎儿的，通过对这1~5%的DNA的测序分析，是无创产前诊断的基础。

 

第一代无创产前诊断：染色体倍数异常

正常人的每一条染色体都是2倍的，唐氏综合症（21号染色体3倍）是胎儿最常见染色体倍数异常。无创产前诊断方法首先抽取孕妇的外周血，提取游离DNA，采用新一代高通量测序技术，进行低覆盖率的测序，一般2倍覆盖或者更低。高通量测序出来的短序列做个mapping到参考基因组，然后统计每一个染色体的短序列片段。如果胎儿是21号三倍体，那么测出来的21号染色体相对应的短序列片段数目会是其他染色体的1.5倍多。

这个技术最早是由斯坦福大学的Stephen Quake实验室和香港中文大学的卢煜明教授独立提出的。有意思的是这两个实验室一直都在争谁是第一个发明这个技术的。开发这个技术的Christina Fan在2007年发的PNAS文章应该是最早介绍这技术的文章。

第二代无创产前诊断：基因突变诊断

胎儿患的大部分遗传病是基因的点突变，插入，或者删除。Stephen Quake实验室在今年的Nature上发表了一篇article展示了无创的基因突变诊断。这个技术可比第一代染色体倍数异常牛多了。这个技术的原理其实很简单。设想母亲在某个基因的某个位置上的核苷酸是Aa, 如果胎儿的是致病的aa型。那么，考虑到胎儿的DNA在孕妇的血液中只占5%. 通过对孕妇的外周血的超高通量测序(1000倍覆盖)，如果测出来A占了42.5%, a占了47.5%，我们就可断定胎儿的基因型是aa. 这里的关键是测序深度要非常高，1000X. 其实，如果同时抽取孕妇，以及她老公的血的来做诊断的话，测序深度可以大大下降。不过，在美国，由于情感关系比较乱，没有人能确定孕妇的老公是不是真的是胎儿的亲生父亲，因此，Stephen Quake实验室开始做这个项目时就坚定的只用孕妇的血。

毫无疑问，第二代无创产前诊断是革命性的，它会真正实现遗传病的无创诊断，比如说地中海贫血，苯丙酮尿症无数遗传病等。 

第三代无创产前诊断：胎儿基因表达检测

这个是还在研究中的项目。既然孕妇的外周血中有胎儿的DNA，那么同样，也会有胎儿的RNA。同样的技术去测RNA，自然就会得到胎儿的基因表达信息了。第三代无创产前诊断可以检测胎儿的发育情况。

 我相信，5年之内，无创产前诊断就会被大规模应用到临床实践。这里既有巨大的产业化机遇，同时也会大大降低新生儿的基因缺陷问题。

 我是从Stephen Quake实验室出来的，我很高兴见证了技术带来的革命，同时我也希望我现在的实验室能在这个方向上为中国人的后代做些贡献。

 

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