编者按：成年人的血管内皮覆盖面积惊人，堪比一个足球场。本文作者在这篇重磅综述中提出，应将整个血管内皮（vascular endothelium）视为一个高度动态且系统性分布的互动器官。

 深度甲基DeepoMe开发的多维度衰老检测系统已包括器官衰老和衰老标志（hallmarks）表征，我们是否应立即将血管内皮功能的老化指数纳入器官衰老评估体系？数据确实表明，该指标与动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、抑郁症和COVID-19敏感性等密切相关。

摘要

血管内皮细胞功能障碍是导致死亡的主要原因之一。尽管内皮细胞在所有器官中以单层细胞形式存在，通常被视为相对静止的细胞群体，但整个血管内皮实际上是一个高度动态且系统性分布的互动器官。本文提供了血管研究领域的全面视角，回顾了血管内皮细胞在血管生命周期中的多样化功能，包括其响应和传递作用，以及作为器官功能指导性守门人的角色。我们探讨了再生医学、预防医学和衰老研究中的新兴转化前景。总之，本综述旨在促进血管科学领域的学科融合，以更广泛地认识血管系统对器官功能、全身健康和健康衰老的重要性。

引言

在工业化国家，心血管疾病导致约三分之一的死亡。血管在多种致命疾病中扮演关键角色，但其重要性常被低估。实质上，心脏缺血和缺血性中风是血管疾病导致的器官损伤。

血管对肿瘤生长、转移、炎症和多种疾病至关重要。内皮细胞调节炎症反应和衰老过程。妊娠并发症如先兆子痫与血管分化紊乱密切相关。动脉粥样硬化和COVID-19的严重后果也与内皮功能障碍息息相关。血管在人类疾病中的作用广泛而深远。

内皮细胞和血管系统功能障碍对死亡率的影响可能被低估，这不仅涉及心血管疾病，还包括眼疾、代谢疾病和神经退行性疾病等多种慢性病。

我们提出将血管视为系统性分布的器官。微血管网络遍布全身，形成循环系统与器官间的关键界面。内皮细胞不仅响应环境刺激，还通过分泌因子主动调控器官功能，扮演着守门人角色。

本综述整合了血管内皮的传统功能与最新研究进展，涵盖机械转导、代谢、信号传导和衰老研究。我们详细探讨了内皮细胞在血管生命周期中的特征、功能及其对器官稳态和健康衰老的影响。基于单细胞技术的新发现，本文还展望了血管研究的未来方向和潜在的临床应用。

图1 内皮细胞的关键特征

血管生命周期包括血管生成、血管新生、静息状态维持和衰老。内皮细胞作为血管内壁的关键组成，发挥多重功能：屏障、细胞运输控制、通透性调节、血压调节和凝血触发。这些细胞不仅响应机械刺激，还通过旁分泌作用调控器官和代谢功能。

血管的生命周期

血管系统从胚胎发育到成年期经历了多个阶段：

• 血管生成：干细胞分化形成原始血管网

• 血管新生：现有血管萌发新毛细血管

• 维持与静息：成熟血管的稳态调控

每个阶段涉及特定的分子机制和细胞过程，共同确保血管系统的正常发育和功能。

血管生成主要发生在胚胎期，而血管新生贯穿整个生命周期。成年后，大多数血管处于静息状态，但在特定生理和病理条件下仍可被激活。

内皮细胞作为血管的核心组成，在各阶段都发挥关键作用。它们展现出惊人的可塑性，能够响应多种信号分子并与周围细胞相互作用，从而调控血管的形成、生长和功能。

血管衰老（Vascular Aging）

血管衰老研究已从大血管扩展到微血管，关注点包括动脉硬化、高血压和微血管稀疏化。年龄相关的VEGF信号不足可能是毛细血管减少的关键因素。低剂量VEGF过表达疗法显著改善老年小鼠的微血管状况和健康寿命，被认为是血管科学领域的重大发现。

衰老内皮细胞的特征包括多种分子标志物上调、细胞形态变化和代谢重编程。CSE过表达可能逆转内皮细胞衰老，为潜在的治疗策略提供了线索。

血管内皮的关键功能

内皮细胞形成选择性屏障，精密调节物质交换和细胞迁移。在肺部，超薄血气屏障（小于1μm）巧妙分隔毛细血管和肺泡，确保高效气体交换。内皮产生的一氧化氮（NO）与周细胞的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）相互作用，对维持血管完整性至关重要。

图2 内皮细胞的关键功能

血脑屏障由特化内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞协同维持。炎症可通过激活气孔蛋白D（GSDMD）破坏屏障功能，但GSDMD中和抗体展现了治疗潜力。

内皮细胞精确协调白细胞和肿瘤细胞的血管穿越，包括滚动、黏附和跨内皮迁移等步骤。靶向内皮炎症通路为治疗动脉粥样硬化提供了新的策略。

血管通透性受多种因素调控，其中包括血管内皮生长因子（VEGF）等血管活性物质。紧密连接和黏附连接的动态变化精细调节不同器官中的屏障功能。超通透性与多种病理状态密切相关，可导致水肿和组织灌注不足。

组织灌注和血压调节

血管通透性与组织灌注和血压密不可分。血压通过短期神经内分泌和长期液体体积调节机制精确控制。高血压是心血管疾病的主要风险因素。内皮细胞通过释放血管活性物质——如一氧化氮（NO）、前列腺素和内皮素——巧妙调控血管张力。NO由内皮一氧化氮合酶（eNOS）产生，引发平滑肌舒张和血管扩张。内皮素在肺动脉高压中扮演关键角色，其受体拮抗剂已成为治疗手段。

凝血平衡

内皮细胞在维持血液流动性和凝血平衡中发挥核心作用。它们既具有促凝活性（如表达组织因子），又有抗凝活性（如释放NO和前列环素PGI2）。内皮细胞通过精细调节这些相反的功能，在防止异常凝血和确保适当止血之间保持微妙平衡。

内皮的指导性功能

内皮细胞层被视为动态界面，通过机械转导和旁分泌信号巧妙调控周围环境。机械力（如血流剪切力）通过多种机械感受器转化为生化信号，显著影响内皮功能。这些信号通路包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、压力感受通道蛋白Piezo1和血管导向蛋白D1（plexinD1）等，精细调控内皮表型和代谢状态，并深刻影响血管相关疾病的发展。

代谢界面

内皮细胞作为代谢界面在不同器官间呈现显著差异。尽管毗邻高氧血流，内皮细胞主要依赖无氧糖酵解产能，这不仅避免了自由基产生，还促进了氧气运输。内皮激活同样依赖无氧糖酵解，使其能够侵入低氧区域。其他代谢特性调控能量生产、生物质合成和氧化还原平衡，包括脂肪酸利用和氨基酸代谢。代谢调控还参与血管成熟，例如层流剪切应力维持氧化戊糖磷酸途径活性，从而促进基质生成和周细胞招募。

局部指导性信号机制

毛细血管内皮细胞不仅传递氧气和营养，还通过"血管因子"发挥组织特异性指导作用，支持器官发育和再生。这一概念源于肝脏和胰腺研究。在肝再生过程中，内皮细胞通过血管生成程序支持后期再生，并在数小时内改变转录组以调控肝细胞增殖。如今，肝内皮细胞被认为通过血管内分泌方式调控几乎所有实质性肝功能，包括器官发生、再生、成人稳态和对病理损伤的反应。

肝脏已成为研究血管内分泌信号机制的原型器官，但这一范式在其他器官和疾病状态中也得到验证。内皮细胞调控大脑发育和稳态、肺泡化和修复、心肌生长和修复等多种功能。肾脏、骨骼、皮肤、造血以及纤维化和癌症等病理状态也受这些信号机制影响。

系统性调节

除局部控制外，内皮细胞还通过血管内分泌方式系统性调控代谢稳态。例如，内皮源干细胞因子通过c-Kit调节脂肪生成酶表达，促进脂质积累。内皮多胺刺激脂肪细胞脂解，调节白色脂肪组织稳态。内皮与脂肪细胞间的相互作用可能涉及细胞外囊泡转移，受禁食/再喂养和肥胖状态调控。内皮脂蛋白加工也影响产热适应期间脂肪组织重塑。在肥胖状态下，内皮细胞基因表达紊乱，影响脂质处理、代谢通路和炎症信号。饮食干预对内皮功能失调的改善效果因器官而异，表明血管肥胖表型可能具有器官特异性。

血管科学转化医学研究前景

血管研究推动了多种重要疾病的药物开发，涉及血管生成、炎症、血压和凝血。内皮细胞易于治疗干预，但难以通过病毒载体靶向。近期研究发现的器官和病理特异性内皮标志分子可用于靶向特定内皮群体。内皮细胞载体研究也取得了进展。

图3 血管内皮细胞的转化医学研究

再生医学

再生医学面临组织生长依赖血管供应的挑战。微血管组织工程涉及细胞来源、生物相容性支架、组装和移植技术等多方面问题。

预防医学应用

血管内皮在预防医学中展现出巨大潜力。成人血管内皮面积庞大，即使微小的转录组变化也可能在循环中被检测到。研究发现，LRG1作为内皮源性转移指导因子，在携带肿瘤的小鼠多器官中普遍上调。这表明原发肿瘤可能利用广阔的血管内皮表面放大其信号。

这一发现不仅适用于肿瘤，还可应用于其他涉及血管激活的疾病。血管内皮有望成为系统健康的生物标志物，用于早期识别血管功能障碍相关疾病的高危患者。

预防或逆转血管老化

血管老化研究是血管科学中极具转化潜力的方向，旨在预防或逆转血管衰老。内皮细胞独特的生物学特性使其成为老化研究的关键目标。与其他细胞不同，内皮细胞既长寿又具有强大的增殖能力。这意味着分化内皮细胞库可能是生命周期内的固定资源，其老化可能成为整体衰老的瓶颈。

尽管老化研究主要聚焦于分子机制和干预措施，但细胞层面的比较研究相对较少。然而，证据表明内皮细胞可能特别易受老化影响。研究发现，衰老细胞主要出现在肝脏窦状隙内皮中，其清除会影响血液-组织屏障并引起纤维化。早衰症模型中的发现进一步支持内皮老化可能是疾病进程的关键因素。

新概念、新方法和新技术正在不断涌现，如生物医学和成像设备。这些新发展如何融入血管科学研究，并最终用于治疗血管疾病患者？更深入、更明确、更有见地的研究和临床试验是将基础研究与临床实践紧密结合的关键，以便在实验室和病床之间架起一座坚实的桥梁。

总结

血管研究是心血管生物学和医学这一广阔领域中的重要分支。然而，与心脏病学在科研和临床上的协调发展不同，血管研究领域呈现分散状态，基础研究与临床应用之间存在明显脱节。血管生成、炎症、血压调节、凝血和动脉粥样硬化等临床相关分支往往被视为独立领域，缺乏跨学科合作。尽管血管是各器官的组成部分，血管研究在多个器官学科中都有涉及，但常常被边缘化。这种分散状态导致人们普遍低估了血管内皮在器官功能和整体健康中的核心作用。

我们提议将血管系统概念化为一个全身分布的器官，并将其研究称为"血管科学"（angioscience）。这一系统性概念有望推进系统生理学发展，深化对疾病病理生理学的理解。探索心脏与血管间的协同作用和功能性交流，将促进多器官心血管通讯生物学的发展。借助多组学方法，我们现可精确解析特定口径和器官特异性内皮细胞的多样性，直至单细胞分子水平。对这些丰富信息的深入分析为机制研究提供了前所未有的机会，有助于识别和验证与疾病相关的血管完整性通路，以及新的病理易感性和治疗靶点。

对血管内皮结构功能的综合系统分析为开发新的临床应用铺平了道路。我们已阐述了再生医学、预防医学和血管老化领域中的新机遇。长远来看，更广泛的转化机会可能涌现。由于直接暴露于循环系统，血管内皮理论上是最易进行治疗干预的细胞群。因此，我们可以设想开发靶向特定器官内皮细胞亚群的治疗策略，以局部递送药物或重新编程控制器官功能的血管信号机制。为充分发挥血管内皮的转化潜力，需大幅增加研究力度。同时，更好地协调血管研究各分支的学科整合，将有助于深入认识血管壁细胞在影响器官功能多个方面所扮演的角色。

（自公众号：深度甲基）

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