http://www.calas.org.cn/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=22&id=3192 (中国实验动物学会): (帕金森病源于肠胃？研究证实致病蛋白从肠子爬进脑子 - www.calas.org.cn.pdf)

帕金森病源于肠胃？科学家证实致病蛋白会从肠子爬进脑子  学术经纬   2019-06-28 23:04:43

越来越多的证据显示，帕金森病不仅是一种脑部病变，它与肠道存在联系。约翰·霍普金斯大学医学院的一支研究团队最近通过实验证明，帕金森病源于肠道，杀伤神经的蛋白会从肠道传到大脑。论文在线发表于权威学术期刊Neuron。这项工作也为治疗帕金森病提供了一个全新模型，可以用来检验预防疾病和阻止恶化的疗法。

肠道问题早有端倪？

200年前，一位名叫詹姆斯·帕金森（James Parkinson）的外科医生报告了一种“令人烦躁和十分痛苦的疾病”，根据病人最突出的症状将其命名为“震颤性麻痹”。

与此同时，帕金森医生注意到，这些病人有便秘之苦。此外，在他描述的六个病例中，有一位服用治疗胃肠道的药物后似乎减轻了运动相关的问题。肠道在帕金森病中所起的作用或许在人们刚认识这种疾病时就埋下了伏笔。

今天的医生们也都注意到便秘是帕金森病最常见的症状之一，并且往往比运动障碍的发作更早出现。

帕金森病是老年人中最常见的运动障碍疾病

然而，过去对帕金森病的研究和治疗一直集中于大脑。

科学家们发现，帕金森病患者的大脑有一个特征：一种被称为“α-突触核蛋白”（α-synuclein，α-syn）的蛋白质出现异常，错误折叠的蛋白质过量堆积在脑中，导致相关部位的神经细胞死亡。比如，在大脑的黑质，产生多巴胺的神经元死亡，使得调控运动、情绪等功能的关键神经递质——多巴胺减少。

2003年,德国神经解剖学家Heiko Braak教授在检查帕金森病患者的尸检结果时，意外地发现，除了大脑，在控制胃肠道的神经系统也有α-syn蛋白的堆积，并且出现时间对应于疾病发展的早期。因此，Braak教授曾大胆猜测，或许帕金森病起源于肠道？

不过，患者肠神经系统中的蛋白沉积和大脑中杀死神经元的蛋白沉积是相同的东西吗？如果是一回事儿，那么它们是怎么从肠子到脑子里的？帕金森病会像爬梯一样沿着连接肠道和大脑的神经，侵入大脑吗？当时并没有证据。

从肠子到大脑的“电缆”

在此次的新研究中，神经科学家Ted Dawson教授带领研究团队建立了一个新颖的动物模型回答了上述问题，终于在Braak教授提出假说十几年后，为“帕金森病源于肠胃”的设想提供了实验证据。

本研究共同通讯作者Ted Dawson教授是神经退行性疾病领域的知名专家（约翰·霍普金斯大学医学院）

研究团队将合成的病理性α-syn蛋白注射到了几十只健康小鼠的胃肠道肌肉中。在注射后的1个月、3个月、7个月和10个月，他们取样分析了小鼠的脑组织。

结果显示，在注射1个月后，病理性α-syn蛋白已经扩散到大脑底部的脑干；3个月时，向上扩散到蓝斑和黑质，甚至还到达了杏仁核、下丘脑和前额叶；到7个月时，蔓延到更多的脑区，包括海马、纹状体和嗅球。蔓延的进程，正与Braak教授在人类帕金森病患者脑中观察到的病理发展相吻合！

注射后不同时期，错误折叠的α-syn蛋白在中枢神经系统内扩散

此外，在注射7个月后，伴随着病理性蛋白扩散到纹状体，脑成像技术显示，小鼠脑中生产多巴胺的神经元有了明显减少，这也正符合帕金森病患者的一个重要病理特点。

脑成像显示，胃肠道注射病理蛋白后，小鼠大脑内多巴胺系统受损

按Braak教授的观察和假设，帕金森病从胃肠道扩散到大脑，迷走神经可能是重要的途径。迷走神经从大脑底部的脑干发出，支配体内主要器官，包括胃肠道。

错误折叠的α-syn蛋白从肠道到大脑，走的是不是这条电缆通道呢？为了检验这一点，研究人员又做了一组实验。

同样是注射病理性α-syn蛋白，但这一次他们通过手术切断了小鼠的迷走神经。7个月之后，这些小鼠的脑内没有出现神经细胞被杀死的迹象。换句话说，被切断的神经似乎阻止了致病蛋白的前进。

注射蛋白和切断迷走神经的示意图，研究团队优化了蛋白的注射部位和注射量

随后，研究人员进一步考察这些生理改变是不是会导致动物出现行为上的变化。为此，他们让小鼠完成两项任务：筑巢和探索新环境。

筑巢需要精细灵巧的动作，对于曾在7个月前注射过病理性蛋白的小鼠来说，这项任务变得困难，它们做的窝又小又乱。“就像人类的帕金森病症状那样，控制精细运动的能力随着疾病发展而恶化。”共同通讯作者Hanseok Ko教授解释说。

另一项任务中，认知能力正常的小鼠会在实验设置的大盒子里好奇地四处探索，但受到病理性蛋白影响的小鼠们表现得非常焦虑，大部分时间待在盒子边缘。这种情形同样与帕金森病患者的症状相符。

相反，切断迷走神经、阻断病理性蛋白传播的小鼠们，表现与正常的小鼠类似，没有出现认知障碍。

正因为看到帕金森病相关的早期特征和晚期特征、运动障碍和非运动障碍都在小鼠中得到了体现，研究团队相信，他们的结果可以为帕金森病的研究提供新的模型，例如，在早期症状的前阶段到全面恶化的整个过程中检验特定疗法的效果。

这些结果有力地支持了帕金森病源于肠道、传到大脑的假设。不过Ted Dawson教授看得更远，“第一，这项研究将激发未来肠-脑联系的更多研究；第二，对引起α-syn蛋白错误折叠和扩散的因素、分子或感染原因需要探索；第三，或许阻止α-syn蛋白从肠到脑的传播可以作为治疗时的一个目标。”他说。

我们期待科学家们的不断探索早日带来预防和治疗帕金森病的有效疗法！

参考资料

[1] Sangjune Kim et al., (2019) Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson’s Disease. Neuron. https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0896-6273%2819%2930488-X  

Highlights:

• Gut-to-brain propagation of pathologic α-synuclein via the vagus nerve causes PD

• Dopamine neurons degenerate in the pathologic α-synuclein gut-to-brain model of PD

• Gut injection of pathologic α-synuclein causes PD-like motor and non-motor symptoms

• PD-like pathology and symptoms require endogenous α-synuclein

• Abstract:
  Analysis of human pathology led Braak to postulate that α-synuclein (α-syn) pathology could spread from the gut to brain via the vagus nerve. Here, we test this postulate by assessing α-synucleinopathy in the brain in a novel gut-to-brain α-syn transmission mouse model, where pathological α-syn preformed fibrils were injected into the duodenal and pyloric muscularis layer. Spread of pathologic α-syn in brain, as assessed by phosphorylation of serine 129 of α-syn, was observed first in the dorsal motor nucleus, then in caudal portions of the hindbrain, including the locus coeruleus, and much later in basolateral amygdala, dorsal raphe nucleus, and the substantia nigra pars compacta. Moreover, loss of dopaminergic neurons and motor and non-motor symptoms were observed in a similar temporal manner. Truncal vagotomy and α-syn deficiency prevented the gut-to-brain spread of α-synucleinopathy and associated neurodegeneration and behavioral deficits. This study supports the Braak hypothesis in the etiology of idiopathic Parkinson's disease (PD).