Nature | 降压药竟可治疗帕金森？

From 转化医学网  2019/04/19,  作者：Paris    编辑：Carrie

全球帕金森日刚刚过去不久，昨日，《Nature》杂志便在线发表了帕金森相关的重要研究，剑桥大学David Rubinsztein教授领导的研究小组在小鼠模型中发现了降压药对治疗帕金森的重大意义。

帕金森病是由英国内科医生James Parkinson发现的。1817年，他在《震颤麻痹》<<An Essay on the Shaking Palsy>> 一书中首先描述了帕金森病人的症状，包括静止性震颤、行动迟缓、肌肉强直和姿态步履障碍等。为了表彰James Parkinson的贡献，欧洲帕金森病联合会将帕金森的生日4月11日定为“世界帕金森病日”。目前，全球已有超过500万帕金森病患者，而几乎一半都在中国。

研究人员不仅致力于新药的开发，同时也不断从现有的药物中寻找突破点，毕竟相对而言，已临床批准的药物更具有可靠的安全性。大量流行病学研究显示降压药与帕金森病风险降低之间可能存在相关性，但在该研究中，研究人员已经证明非洛地平在几种神经退行性疾病中通过诱导自噬来降低相关风险。

自噬在PD的发生发展中发挥重要的作用。自噬是一种细胞自身降解细胞器和错误折叠蛋白的过程。在帕金森患者中，这种机制受损导致错误折叠蛋白积累，从而对大脑中的神经细胞造成不可逆的损害。

由David Rubinsztein教授领导的研究小组使用经过基因改造的小鼠来表达导致帕金森病的突变，在实验室培养的人类和动物神经元细胞上对超过1100种已被批准治疗帕金森以外其他疾病的药物化合物进行测试，寻找能够诱导细胞进行自噬从而清除错误折叠蛋白质的化合物。

研究结果显示，一种常用来降压的药物——非洛地平对帕金森的发生具有积极的预防作用，可有效减少帕金森病突变小鼠错误折叠蛋白质的积聚，经该药物处理的动物也表现出较少的疾病迹象。

在小鼠体内给予非洛地平的浓度接近于人体中的浓度，诱导自噬并降低神经毒性蛋白的水平，如A53Tα-突触核蛋白。这些数据表明，这种药物可能对患有适当神经退行性疾病的人有效，这些疾病可通过自噬诱导得到改善。

在本次研究过程中， Rubinsztein教授及其同事通过在小鼠皮肤下使用微型泵控制药物浓度，数据表明，在人类血浆浓度下，非洛地平可以诱导小鼠大脑中的自噬，并清除易聚集的致病蛋白。此外，非洛地平还可改善A53Tα-突触核蛋白小鼠模型中的疾病和神经变性的迹象。

虽然我们热衷于在神经退行性疾病患者或有此类疾病风险的人（例如，亨廷顿病突变的症状前携带者）中进行检测，但需要考虑其副作用和剂量，特别是在老年患者中，药物清除得更慢。总之，这是第一项证明批准的药物浓度与人类患者相似，可以诱导啮齿动物大脑自噬的研究，以及第一项表明在这种条件下批准的药物可以改善神经退行性疾病的研究。这些数据支持在患有适当神经退行性疾病的人体中进行测试。实际上，当药物安全且耐受性良好时，旨在延迟疾病发作的预防性治疗的可能性也成为一种选择。

我们在寻找和开发治疗PD的新疗法方面已经取得了长足进步，多个候选药物正在进入临床研究，它们具有改变疾病进程的潜力。虽然PD的病理发生机制还没有得到完全澄清 ^{(注： 博主2019年新书将进行探讨)}，但是随着更好的疾病生物标志物和靶点的发现，开发更好的PD疗法拥有广阔的前景。

参考文献
[1] Farah H. Siddiqi, Fiona M. Menzies et al. (2019) Felodipine induces autophagy in mouse brains with pharmacokinetics amenable to repurposing, https://www.nature.com/articles/s41467-019-09494-2

[2] 帕金森病患者血压并发症的处理: http://blog.sciencenet.cn/blog-661795-1056603.html