手性药物分离

现在，考虑手性已经是药物研究、发展以及监管规定的一部分了。而且，我们必须要考虑。一种药物的各种对映体在效能、毒性以及在生物系统中的表现都是不同的。所有手性生物活性的分子的对映异构体都要进行分离和测定。美国食品及药物管理局（FDA,U.S.A.）,和欧洲、中国及日本的监管当局已经制定的指导方针指出，一种手性药物只有具有较好的活性的对映体才可以投放到市场。

该目录下主要讨论了主要手性药物分离的方法，即，气相色谱分析（GC）,高效液相色谱分析（HPLC），毛细管电泳分析（CE），以及一些新的技术手段。

第一部分讲述了分子手性的概念及一些手性药物的例子，手性药物分离的重要性在这里简单的讨论了一下；第二部分主要是围绕主要的手性药物分离方法和相关的手性识别机制，以及可用的手性拆分试剂。给出了一些典型的实例，还对色谱法和毛细管电泳的优缺点进行了对比。读者也可以通过阅读专业的综述获得相关细节。最后一部分总结及概述了手性药物分离技术未来的发展趋势。

通过列举了2-丁醇的对映异构体来说明什么是手性分子及其特点。左手性和右手性的的分子在生物学意义上是有很大不同的。比如，在食品工业，左手性的柠檬烯闻起来像柠檬，而右手性的分子闻起来像橙子。不同的对映体在生物学性质上有那么大的不同是因为手性与三维结构有关，而且，其中某种构型也许更适于特定的生物分子，比如受体，酶等。

Fig. 1 2-Butanol chiral molecules: (A) right-handed (R)2-butanol, (B) left-handed (S) 2-butanol,

(C) rotated (R)2-butanol, and (D) (S) 2-butanol. (View this art in colorat www.dekker.com.)

过去大多数的合成药物不是手性的，即使许多曾经是。从天然产品发展而来的药物大多数是有手性的。目前，在使用的药物中大约40%是有手性的。

手性药物分离的重要性

人体是高手性选择性的，它会跟各种外消旋的药物发生不同的相互作用，通过分开的通路进行新陈代谢产生不同的药理活性。一种异构体产生希望得到的治疗活性，而另一种可能没有活性或产生我们所不希望的副作用（从表1中可以看出）。即使副作用不是很严重，没有活性的对映体也必须被身体代谢出，所以这样就使得生物体产生一种不必要的负担。

萘普生（甲氧萘丙酸）这种药物的一种手性构型的是另一种手性抗炎药物活性的28倍；多巴胺的一种对映体，用来治疗帕金森症，可以作用于神经细胞控制颤抖，而其另一种对映体对神经细胞来说是有毒的。二十世纪六十年代，萨力多胺的外消旋混合物被用作治疗孕妇晨吐的药物，然而，其治疗活性仅仅来自于(R)-(+)-对映体。但在几百个先天畸形的案例的研究后才发现这些畸形是由于药物萨力多胺(S)-(+)-对映体造成的。到那时为止，手性的考虑就成了药物研究及发展的一部分。

总而言之，使用药物活性更高的对映体有以下几种优点：

1.   更少的副作用；

2.   病人可以相应地服用少剂量的药物；

3.   可以省去生产我们不希望得到的对映体所带来的浪费；

4.   “原来的外消旋产品转换”带来新的商机。

获得纯药物对映体最理想的方式就是选择性合成。然而，这种方法很难实际应用，一般都比较复杂，难以控制，而且几乎都很昂贵。所以，分离外消旋混合物或最终的产物进行分离是必要的。人们对于发展那些高效的，高产出，以及灵敏性高的手性分离方法越来越感兴趣。同时对于化学合成的控制，对映体纯度的评估，药效动力学的测定也很感兴趣。

我们可以使用GC, HPLC, 和 CE来实现对映体的分离。手性识别一般是通过Dalgliesh的三点相互作用规则（three-point-interaction rule）来确定的（图2）。至少其中一种相互作用对形成非对映体复合物有立体选择性，从而使其手性分离。

文章后面详细介绍了GC, HPLC, 和 CE三种方法在手性分离上的应用，并对色谱方法和毛细管电泳做了对比。

关于手性分离的最新的发展技术，讲述了一种新技术：手性膜。

手性膜与HPLC对比，具有明显的优势：简便，费用低，产出量高。通过举例（多肽或被修饰的多肽）来说明其应用。

    最后总结，在许多实例中，特别是对于有立体选择性时，HPLC与CE是互补的。新的分离技术的发展是一个可研究的领域，在考虑市场上对对映体药物需求时，高产出量，高选择性都是必须考虑的。

手性药物分离Chiral Drug Separation.pdf