随着肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的快速发展和交叉渗透，肿瘤免疫治疗的研究迅速发展。肿瘤疫苗的基本原理是利用肿瘤抗原激发机体自身的免疫保护机制，达到治疗肿瘤或预防复发的作用。 

既往研究表明，基因修饰改造后的减毒细菌能够在肿瘤的治疗中直接破坏肿瘤细胞或者传递杀伤肿瘤细胞分子。而由于单核李斯特菌(Listeria monocytogenes,LM）能在专职吞噬细胞和非专职吞噬细胞内生存繁殖，引起强烈的细胞免疫应答，所以单核李斯特菌在肿瘤免疫治疗的应用逐渐受到人们的重视。

将李斯特杆菌的两个致病毒力基因（分别为delta ActA和delta inlB）去除后，该菌可以作为基因载体制备临床应用的减毒重组LM。而LM是目前用于肿瘤治疗中最为新颖且具有广泛应用前景的肿瘤疫苗载体。将外源性肿瘤特异性抗原基因导入减毒LM中，就可以显著诱导机体抗肿瘤细胞的免疫应答。

近年来，位于美国加州伯克莱的Aduro公司研制出表达间皮素（mesothelin)的减毒LM菌株，这种间皮素可在多种恶性肿瘤中高效表达。感染表达间皮素的重组LM可刺激机体产生有效的针对间皮素的杀伤T细胞（CTL)免疫反应，从而清除肿瘤细胞及组织，达到治疗肿瘤的目的。

目前，该重组LM已于2014年7月获美国FDA突破性疗法（Breakthrough Therapy）批准，正在对胰腺癌开展二期临床试验。最近发布的初步临床试验结果显示，胰腺癌转移患者在使用表达间皮素的重组LM后，总体生存时间（OS）显著延长。此外，OS的延长与间皮素特异性CD8 T细胞应答增强呈正相关。

重组LM技术治疗肿瘤有以下几个特点：

（1）经过不同的临床试验，已充分证明应用不含deltaActA和deltainlB的减毒LM,具有较高的安全可靠性。

（2）重组LM培养条件要求不高，易于获取大量可用于临床治疗的工程菌。

（3）与病毒载体不同，重组LM不被中和抗体抑制，因此可以重复使用。

（4）在治疗肿瘤时，重组LM具有特异性高、功效强的特点。诱发产生的CTL可同时杀伤肿瘤原发灶及多发性转移病灶，而对正常组织无作用。

（5）重组LM刺激机体CTL杀伤并清除肿瘤组织后，可产生针对肿瘤抗原的免疫记忆CD8 T 细胞，可防止肿瘤的复发。

（6）既可单独使用，也可与其他传统方法，如化疗和放疗等联合使用。

美捷登编辑：Dr. Jiu Jiang 

参考文献：

1.   Le DT, Wang-Gillam A, Picozzi V, et al. Safety and Survival With GVAX Pancreas Prime andListeria Monocytogenes–Expressing Mesothelin (CRS-207) Boost Vaccines forMetastatic Pancreatic Cancer. J Clin Oncol.2015 Jan 12. pii: JCO.2014.57.4244. [Epub ahead of print]  

2.   Lizotte PH, Baird JR, Stevens CA, et al. Attenuated Listeriamonocytogenes reprograms M2-polarized tumor-associated macrophages in ovariancancer leading to iNOS-mediated tumor cell lysis.Oncoimmunology. 2014 May 23;3:e28926. eCollection.

3.   Le DT, Brockstedt DG, Nir-Paz R, et al. Alive-attenuated Listeria vaccine (ANZ-100) and a live-attenuated Listeriavaccine expressing mesothelin (CRS-207)for advanced cancers: phase I studies of safety and immune induction.Clin Cancer Res. 2012;18(3):858-68.

4.   Sinha G. Listeria vaccinesjoin the checkpoint frenzy.Nat Biotechnol. 2014;32(12):1176-7.

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