骨质疏松症是一种以骨质流失和微结构退化为特征的骨骼疾病，且是老龄化所致的失能后果中最严重的并发症之一。随着人口老龄化的加剧，骨质疏松性骨折的发生率和相关治疗费用将显著增加。此类骨折会导致大量失能和死亡患者，因此识别和治疗高危人群对于预防骨质疏松性骨折及其并发症非常重要。

双膦酸盐类药物是治疗髋部骨折和骨质疏松性骨折的有效药物，其发挥作用的机制在于抑制破骨细胞介导的骨吸收和重塑，可以增加患者骨密度且降低髋部、脊柱骨折风险。与此同时研究发现此类药物会提高非典型股骨骨折的发生率，患者对此的担忧使得双膦酸盐类药物的使用量显著减少。双膦酸盐类药物的这种双刃剑作用使究竟如何选择合适的抗骨质疏松药物成为了领域内亟待解决的问题。近日来自加利福尼亚大学的研究团队在《the New England Journal of Medicine》上发表了关于双膦酸盐在骨质疏松性骨折治疗中的效果及引发非典型股骨骨折风险的研究成果，对此问题做出了解答。

DOI: 10.1056/NEJMoa1916525.

本研究基于一个大规模的前瞻性队列，应用影像学直接判定并采用严格多变量方法进行分析。共纳入196,129名女性对象，队列成员的纳入标准如下：年龄≥50岁，在2007年1月1日至2017年11月30日接受随访，并且在进入队列之前已纳入上述医疗系统至少12个月的女性（允许有≤92天的间断）。本分析纳入的对象仅限于因骨质疏松症而口服或静脉注射至少1份双膦酸盐类药物的女性。主要结局指标为非典型股骨骨折，次要结局指标为髋部骨折。同时记录包括种族、身高、体重、吸烟史及糖皮质激素使用史在内的多种因素。

研究团队利用Cox比例风险模型估算了单变量风险比和95%置信区间，使用了泊松模型估算与当前双膦酸盐类药物不同用药持续时间相关的非典型股骨骨折数量。与此同时，在包含10,000名女性的假设队列中以双膦酸盐类药物的治疗年数为标准，研究人员建立了将相关非典型骨折数量与预防的其他骨折数量相比较的模型，旨在比较双膦酸盐类药物在骨折风险方面的风险和获益。

如Figure 1及Table 2所示，65～74岁女性和75～84岁女性（2.24/10,000 patient-year and 2.35/10,000 patient-year）的非典型骨折发生率高于50～64岁女性和≥85岁女性（分别为0.83/10,000 patient-year and 0.99/10,000 patient-year）（Table 2），而髋部骨折发生率随年龄的增长而增加。亚裔女性的非典型骨折发生率高于白种人女性（5.95/10,000 patient-year vs. 1.09/10,000 patient-year），但髋部骨折发生率低于白种人女性（20.41/10,000 patient-year vs. 81.18/10,000 patient-year）。

非典型骨折发生率随着双膦酸盐类药物用药持续时间的延长而增加，从用药＜3个月时的0.07/10,000 patient-year增加至用药≥8年时的13.10/10,000 patient-year。非典型骨折发生率随着双膦酸盐类药物停药时间的延长而降低。

此外，在双膦酸盐类药物用药时间方面，不同用药时间与用药时长小于3个月数据的风险比经校正后略小于校正前，但用药3年以上的风险仍然显著：从用药3～5年的8.86（95% CI，2.79～28.20）至用药≥8年的43.51（95% CI，13.70～138.15）。

Figure 2显示了在10,000名接受治疗的不同种族的骨质疏松症女性中，随着用药时间的增加，预防性应用双膦酸盐类药物的女性骨质疏松性骨折和髋部骨折数量与非典型股骨骨折数量的比较。在亚裔中，风险-获益平衡仍然偏向于预防的髋部骨折和临床骨折数量超过发生的非典型骨折数量，但两者的差距明显小于白种人群。到10年时，发生的双膦酸盐类药物相关非典型骨折数量仅略少于预防的髋部骨折数量，提示此时服用药物的收益已经不大。在白种人中，所有时间点上预防的各类骨折的数量均远超过因服用双膦酸盐类药物而导致的非典型骨折的数量。

总结所有图表结果得出，在接受双膦酸盐类药物治疗的这一多样化患者队列中，长时间服用双膦酸盐类药物后（尤其是用药5年以上），非典型股骨骨折的风险显著增加，进行多变量校正后仍然如此。必须指出的是，与骨质疏松性骨折的风险相比，非典型股骨骨折的绝对风险很小，这一情况在白种人女性中最为明显，而亚裔女性的风险-获益平衡劣于白种女性。

本文作者：Fu Yuang & Mach

原始出处：Atypical Femur Fracture Risk versus Fragility

Fracture Prevention with Bisphosphonates. N Engl J Med 2020;383:743-53. DOI: 10.1056/NEJMoa1916525.