最近全世界的各大媒体都在讨论一个问题：超级细菌来了，怎么办啊？我觉得我有必要站出来说两句。首先我要对这类新闻发表下评论。第一，它可以使媒体多卖几分报纸。第二，科学家靠它可以乘机向政府多要点经费。第三，也是最重要的一点，告诫世界各国要合理地使用抗生素。看来前两个目的估计基本已经达到了，而后一个目的可能还要花一些时间。看到这里，我们的普通民众可能会有以下一些焦虑：其一，那个啥药都杀不死的超级细菌，万一飘到我身上来，飘到我碗里来，我这小小身板咋个遭得住？其二，那东西那么厉害，会不会十传百，百传千，传导到处都是超级细菌，那咋得了？因此，我觉得有必要解释解释。

产生抗生素和抗抗生素都是细菌们的看家本领，生存必须。

和人一样，细菌没有点本事是无法生存的。须知最早的抗生素就是从霉菌和放线菌的代谢产物分离出来的，既然有细菌能够分泌抗生素来杀死竞争者，那么竞争者一定有办法来抵制这些试图想要杀死自己的对手。所谓一物降一物。所以细菌对抗生素的抗性不是使用抗生素以后才发展出来的，他们自古就有。前一段时间有科学家从一个4000000年前形成的一个山洞里面分离出来一些细菌，这些细菌居然能抗14种不同的抗生素（当然抗性程度不同）！其实在自然界细菌之间对抗的过程中，就进化出不同的抗性基因。除了特定的基因对抗生素有抗性之外，不携带抗性基因的细菌也可能对某些抗生素产生抗性。作为一个现代的时髦的进化生物学家，道金斯那种基因中心论观点应该抛弃了。细菌对抗生素产生抗性，并不是抗性基因“一个人”说了算。其他基因同样会导致产生抗性，比如在营养状况不佳的时候，金黄色葡萄球就会黏在一起形成生物膜（biofilm）。这种形态下的葡萄球菌就对很多抗生素有极强的抗性。相关基因就不能叫抗性基因，但是他又和抗性密切相关。在系统生物学时代，生物体内发生的一切时间都是“牵一发而动全身”。此外，即使完全没有人造抗生素，大自然也是一个巨大的抗生素库，细菌的抗性就在其中不断发展，不断消亡。那么有人就会问，那大自然里为什么进化不出超级细菌，这些细菌又没有把这些动植物统统杀死？不错！

如果你不感染细菌，那么你就不知道你自己到底有多强。

上帝如此处心积虑地让所有的生物生活在一起，是需要多大的平衡能力啊！研究抗菌肽的NO.1 Michael. A. Zasloff 在读博士的时候算不上是一个务正业的学生。他在做完非洲爪蟾实验时候，在其肚子上划一条大大的口子，划了之后随手就扔到原来养蟾蜍的缸里面，没过几天他发现“严重受伤”的蟾蜍不仅没有死，而且伤口还愈合了，居然不治而愈！随后他详细研究在其皮肤表面分离出几种抗菌物质，其中一种便是著名的Magainin。他发现抗菌肽救了那些受伤小蟾蜍的命。后来研究抗菌肽就成了他的主业。 

还是Zasloff，有一次他去澳大利亚学术休假，一个海豚保护区的工作人员介绍了一只宽吻海豚在鲨鱼袭击后，幸存的经历如下图。这条不幸的海豚被鲨鱼逮住在其背上留下了30多厘米长，3厘米深的伤口，从图上看海豚的部分皮肤已经脱离，然而在经历一个月以后，工作人员未对其使用任何抗生素的情况下，伤口居然不治而愈！试想一个水生哺乳动物背着长三十厘米的伤口在水里生活一个月不感染而幸存下来，这对于一个同是哺乳动物的人来说实在是不敢想象的事情。试想你被刀划伤都要保证至少两天不沾水。然而，海豚的如此巨大创伤是如何恢复的，其机理还不得而知。

然而，对于人来说，虽然没有海豚哪种能耐，但也不是无能。陆生哺乳动物的免疫系统的有效性和复杂性暂且不表。如果没有抗菌肽的话，你那既不能洗澡也不能接触免疫细胞以及免疫因子的肺部气管和支气管表面早已被细菌占满而引发感染。如果没有抗菌肽的话，即使你天天洗澡皮肤也可能因滋生细菌而引发感染。因此在那些体液免疫系保护不了你的地方上帝排了另一位天使来保护你——beta Defensin 类抗菌肽，使你肺部，尿路，生殖道，口腔不受细菌感染。比如你平时吃饭咬破舌头，咬破口腔也会像非洲爪蟾和宽吻海豚一样不治而愈。而且这位天使还容许你偶尔任性一下，如下：

还是Zasloff，人们都说要勤洗手保持健康，但是他就不信邪，他就拿一只手一天不洗，拿一只手隔段时间用肥皂洗，两只手同时去沾点过夜的菌液，间隔十分钟后把两只手同时按在固体琼脂培养基上，结果隔一天一看，那只被一天没洗的手压过的平板几乎没长什么细菌，反而经常洗的手按过的平板却长满了细菌。他详细研究发现，一天没洗的手分泌了大量的抗菌肽把细菌杀死了，而洗得频繁的手，却把抗菌肽洗没了，反而失去了杀菌的能力。其实皮肤还可以根据表面细菌的多少分泌抗菌肽。所以，我的一位研究微生物学的同事每天即不穿白大褂也不洗手，洗最多用清水冲一遍。 

那么人为什么还是会因细菌感染而死？我还是那句话，系统生物学时代，体内发生的任何一件事情都是“牵一发而动全身”。如果说人体第一道防线抵抗细菌失败，也意味着后面几道防线的抵抗能力会迅速下降。比如，如果皮肤发炎，其抗菌肽的分泌会迅速减少直到为零。发生纤维性囊肿的肺会因为支气管表面的pH值发生细微的变化，导致抗菌肽完全失去活性。大量的细菌在无法清除的部位（如支气管）增殖，就会给免疫系统造成巨大的压力。这时就需要抗生素辅助清除细菌。 

接下来的问题是，抗菌肽为什么在几万年来仍然如此有效？比如肺部支气管以及皮肤就分泌那么几种beta defensin，为什么在几万年细菌任然没有对它产生抗性？这是一个有趣的问题，目前任然在研究。一方面是抗菌肽可以在很短时间内就杀死细菌，时间从几秒到几分钟。而抗生素则要数十分钟才能杀死细菌。而且抗菌肽不会使细菌产生应激反应（kill without pain）但是抗生素则会使细菌产生很大的应激反应。此外，大部分抗生素作用于分裂的细菌。也就是说，如果细菌不分裂（persisters），那么他就可以在高浓度的抗生素中幸免一死，即no zuo no die。但是抗菌肽目前还没发现这种现象。 

“生活不可能让你一碗水端去”

这句话我不知道是谁说的，但是我经常看到马臻博主写出来。对于细菌来说同样如此。一切都是context-dependent。比如说一个腿长1.2米的美女他在紧急逃生情况下肯定没有腿长70厘米的人灵活，但是他在选美大赛获奖的几率却高得多。Trade-off（平衡）是进化生物学的最核心的思想，也是很多哲学的中心思想。一株对抗生素具有极高抗性的细菌，在没有抗生素的情况下，它往往要比它不抗抗生素的同伴表现得差劲得多。在不适合的情况下，它就要为它这冗余的功能付出代价（fitness cost）。比如代谢更慢，生长更慢。如果和它那些不抗抗生素的同行生活在一起，它很快就会被竞争出局。如果是一个带着抗性质粒的细菌更是悲惨，它光复制它那几百个质粒就要花去很大一部分精力，如果它同伴很快认识到这个质粒是个累赘，那么就会迅速丢掉质粒。进而那些始终带着质粒的个体很快就会被淘汰出局。以至于人们需要使用这种带抗性质粒的细菌的时候，都要加点抗生素进去保持点优势，不至于最后什么也捞不到。 

除此之外，即使某个细菌对某种抗生素抗性极高，那么有时它对某些抗生素也虚弱得不行。比如一株对四环素抗性极强的细菌，它细胞膜表面通道比不抗四环素的同胞要多的多，这也使得它面对其他抗生素的时候，由于通道过多，导致吸收过多的其他抗生素而不堪一击。那些能抵抗多种抗生素的超级细菌，其在没有抗生素的环境中其竞争能力之若可想而知。但是一旦施加抗生素，情况立刻倒转（下面再论述）。但是研究表明在土壤中即使加入抗生素，那些高抗菌株的生存能力任然十分弱。 

细菌抗性评估缺乏可靠的标准。

前面讲到，一株4000000年前形成的山洞里面的细菌居然都抗14种现代抗生素，以及自然界细菌本来就能够在一定程度上抵抗不同抗生素。 

很多抗性的评估都是分析特定的抗性基因的表达。实验表明在几万年前的冻土层中的细菌都可以检测出来与现代beta内酰胺，四环素，糖苷类抗生素抗性基因类似的基因，其中糖苷类的抗性基因与现代几乎一致。与此类似的基因检测并不能表明拥有该基因的细菌对抗生素的实际抵抗能力。另一个普遍的方法是体外测定细菌的抗性倍数，此方法测定环境单一，也不能确定细菌在复杂体内环境的实际生存能力。 

其次是对细菌抗性发展的评估不当。现实中很多研究没有区分细菌的相对适合度（relative fitness）和绝对适合度（absolute fitness）。举例说，比如说我有细菌1000个（600敏感：400抗性），此时加入抗生素杀灭细菌，结果细菌还是1000个（400敏感，600抗性），抗性细菌的绝对适合度升高，相对适合度也升高；再比如我还是有细菌1000个（600敏感，400抗性），加入抗生素之后变成了400个了（100敏感，300抗性），那么细菌的绝对适合度降低，相对适合度却升高几倍。因此如果不区分相对适合读和绝对适合度就不能合理评估细菌的抗性。其实相对适合度更能反应细菌抗性的发展。 

危险发生在长征最后的一公里。

上面讲到如果加入了抗生素，具有抗性的个体就会更有竞争力，因此会迅速积累大量的抗性个体，当然通过两种方式，一种是新形成的抗性个体（所谓的de novo），另一种是将非抗性个体竞争出局。如果在最后阶段机体免疫能力越来越弱，而抗生素导致的抗性种群不断增加，细菌越难杀死。这时的超级细菌将变得非常危险（即使种群很小），这时候的抗生素则是帮助其生存的重要因子。如果大量使用抗生素，最后这一公里就变成了100公里。如果合理使用抗生素，最后一公里将不存在。复发的癌症变得无药可医，亦是相同的原理。

因此本文呼吁，停止滥用抗生素，但是对于健康人来说超级细菌并不可怕。