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人类抗病毒史话（5）揭开病毒的面纱
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【按：本系列为《科学画报》约稿，转载请注明来源，系列之五与六来源为：《科学画报》2012年第九期。《科学画报》发布文章在原稿基础上有压缩修改。】【系列作品：（1）外星人来访（2）看不见的敌人（3）接力十年防天花（4）免疫学的丰碑——巴斯德（5）揭开病毒的面纱（6）保护濒危的病毒？】
早在1801年，詹纳针对自己牛痘接种研究的回忆录中就称痘苗为“牛痘病毒”（Virus of Cow Pox），然而，“病毒”这个概念在当时仍然是原始的，跟现代医学所认识的病毒是不一样的。在拉丁文中，Virus（病毒）指的是含毒能致病的物质，概念跟毒药、毒素是一样的。詹纳取的意思是毒质、毒素、源毒之义，不涉及“病毒”的本质。
在詹纳发明牛痘接种技术时，显微镜已经在欧洲逐渐传播，科学家们开始尝试进入微观世界，然而，当时微生物学的观察技术尚在细胞与大的细菌水平，光学显微镜放大只能到达150倍左右，勉强能观察到一般的细菌，对大多数研究者而言，见到细菌也会因缺乏相应概念而忽略之。在19世纪，随着显微镜制作技术的成熟与普及，科学界逐渐接受了细菌大量存在的事实，在柯霍（Robert Koch）与巴斯德（Louis Pasteur）等人的努力下，生命自发论被宣告了死刑，微生物成为生物现象的基本解释，用细菌来解释疾病，尤其是传染性疾病已成为不可阻挡的趋势。在这一背景下，病毒这个狡猾的阴险的敌人也随之逐渐现身。
如果科学家们首先发现的病毒是最大的巨病毒（Megavirus），大到可以用光学显微镜看到（440纳米），科学家们可能会误把病毒划分为细菌之一种。最先进入科学家视线的是烟叶马赛克病毒（Tobacco Mosaic Virus，棒状，长径300纳米，横径18纳米），1879年芬兰的一个农业实验站的站长麦尔（Adolf Mayer）研究出现在烟叶上的一种怪病，他称之为烟叶马赛克病，因为患病烟叶呈典型的黄绿相间的马赛克状。他的研究证实这是一种传染病，自然而然地，他怀疑这是源于某种未知细菌。
麦尔的确在烟叶上分离出来了不少细菌或者含有细菌的分离液，然而，它们都不能引起烟叶发病。于是他进一步把烟叶打碎分离，用透析膜多次透析，最后得到的分离液没有致病能力，因此，他结论说该病的致病原是一种细菌，只是他没有分离出来而已。
在1883年，柯霍宣布发现了结核杆菌，紧接着1884年，巴斯德实验室的仟佰兰德发明了细菌滤膜，借助于这个工具，科学家可以截留分离液体中的大部分细菌。这些重大进展为科学家向微观世界挺进奠定了基础与信心。1887年，俄国圣彼得堡大学一名才名卓著的学生悄然登场，开始了揭开病毒的神秘面纱之旅。伊万诺夫斯基（Dmitrii Iwanowski）出身于落泊贵族家庭，幼年丧父，寡母经济窘迫，早在中学时代，伊万诺夫斯基就需要打工（多是辅导其他学生）以补贴家用，在大学里不但交不起学费，还得靠奖学金度日。伊万诺夫斯基跟一位同学同行，到乌克兰与比萨拉比亚地区调查烟叶马赛克病。当年他以相关疾病为课题获得了博士学位。
伊万诺夫斯基在毕业后研究方向包括发酵、土壤生态、以及烟叶病。成功地找到针对白粉病的防治措施后，他重新拾起了烟叶马赛克病，首先他重复了麦尔的实验，证实了该病的传染性，同时他还通过自授粉排除了它是遗传性疾病的可能。通过对传播途径的研究，他证实该病通过叶与根茎传播，传播要受土壤湿度、空气湿度、以及环境温度的影响，并提出了实际应对措施。在1892年，他使用了仟佰兰德膜过滤潜在的致病菌，却发现滤液仍然可以传播疾病。他怀疑是一种细菌的毒素通过了滤膜致病，但在滤膜上收集的物质中，他未能发现相应的细菌，但这不妨碍他认定那是一种无法培养的细菌。
伊万诺夫斯基的错误结论不禁让人想起某著名科普作者的质疑，“发表了有错误的论文怎么办？”科学在错误中进步，争议中发展。爱滋病病毒的发现者未能认识到它就是致病原，不代表他就在搞伪科学。病毒发现的最后关口已经进入了科学竞争状态，荷兰学者再进一步，把病毒的发现权从伊万诺夫斯基手中分享了一半，这位学者就是拜耶林克（Martinus Beijerinck），他是麦尔的合作者。
拜耶林克也在追寻烟叶马赛克“细菌”，他也独立地发现了滤液的致病性，更进一步的试验，他发现滤液浸润琼脂后，被浸润的琼脂也同样地具有传染性，通过一系列的实验，他证实被浸润的琼脂致病力不减，他还进一步证实在被传染的烟叶中，病原会繁殖扩增到以前的状态，致病力不亚于早先用来分离的带病烟叶。因此，拜耶林克也就否认了伊万诺夫斯基的毒素致病假说。他大胆地假定这是一种比细菌微小的东西，并认为它呈液态，称为“传染性活液”（Contagium Vivum Fluidum）。
拜耶林克指出了伊万诺夫斯基的认识错误，很快，伊万诺夫斯基也还以颜色。针对琼脂浸润实验，伊万诺夫斯基进一步地把琼脂分层，证实只有最先被浸润的琼脂层才有传染性，而更远的最迟被浸润的琼脂则没有传染性，也就是说，病毒不是液态，而是固态的，只有固态的病原才会被阻挡在琼脂的一侧。
拜耶林克是微生物学的巨擘，科学的绅士，一个愿意为科学而放弃生活中一切的人，终身未娶，甚至终身没有一个异性朋友。他在科学与学业上的严谨达到苛刻的程度，他的学生都恨他，缺乏与人相处的技巧让他对学生稍不如意就会破口大骂。与之相应衬的是，伊万诺夫斯基从小就辅导学生，他毕业留校任教，极受学生欢迎，1901年他因为未能极时完成论文而被取消系主任职务，引发了学生的大规模抗议。拜耶林克虽然是独立地完成了鉴定烟叶马赛克病毒的工作，但在了解了伊万诺夫斯基的此前的工作之后，他毫不犹豫地承认了后者的优先性，而不象其他一些科学家，发起优先权之争。反而是他的朋友为他鸣不平，认为他才是真正的发现病毒的第一人。
在伊万诺夫斯基与拜耶林克的跨国遥远合作把病毒终于从技术上无法直接观测的现实中给挤兑出来了。他们的发现是革命性的，因为在这一思路下，动物的口足病病毒随即在1898年现形（Loeffler与Frosch），而1901年则有关于黄热病病毒被分离的报道（Walter Reed）。只有当人们认识到病毒是一种新的不同细菌的致病原时，才会有各种针对性的实验研究去描述它的性质与特征，很多的病毒学的基础，就是建立在针对烟叶马赛克病毒的研究上的，包括病毒的结晶性、蛋白与遗传物质构成、以及针对遗传物质的研究等等。斯坦利（Wendell Stanley）在1946年因为针对烟叶马赛克病毒结晶的研究获得了诺贝尔化学奖。
揭开病毒面纱的最后一环是发明能够直接观察到病毒形态的电子显微镜，其发明者是伟大的发明家西拉德（Leo Szilard）。中国人熟知艾迪生，鲜有人知道西拉德，因为相对艾迪生而言，西拉德尽发明些普通人搞不懂用着的尖端科技，比如线性加速器、回旋加速器、以及链式反应堆与原子弹。西拉德跟爱因斯坦一起合作七年，试图发明没有移动部件的冰箱，曾申请了多个相关专利——爱因斯坦的确不仅仅是研究物理理论而已。
西拉德在1931年7月4日申请了电子显微镜的专利。他的发明要到1939年才由西门子公司向市场上推出透射电子显微镜，1986年鲁斯卡（Ernst Ruska）因为建造了第一台电子显微镜而获得诺贝尔物理学奖，在1939年他的弟弟（Helmut Ruska）及两位合作者（Kausche与Pfankuch）首先用电子显微镜观测了烟叶马赛克病毒，人类从此进入跟病毒抗争看得见摸得着的时代。
电镜下的烟叶马赛克病毒（1939）
早在1801年，詹纳针对自己牛痘接种研究的回忆录中就称痘苗为“牛痘病毒”（Virus of Cow Pox），然而，“病毒”这个概念在当时仍然是原始的，跟现代医学所认识的病毒是不一样的。在拉丁文中，Virus（病毒）指的是含毒能致病的物质，概念跟毒药、毒素是一样的。詹纳取的意思是毒质、毒素、源毒之义，不涉及“病毒”的本质。
在詹纳发明牛痘接种技术时，显微镜已经在欧洲逐渐传播，科学家们开始尝试进入微观世界，然而，当时微生物学的观察技术尚在细胞与大的细菌水平，光学显微镜放大只能到达150倍左右，勉强能观察到一般的细菌，对大多数研究者而言，见到细菌也会因缺乏相应概念而忽略之。在19世纪，随着显微镜制作技术的成熟与普及，科学界逐渐接受了细菌大量存在的事实，在柯霍（Robert Koch）与巴斯德（Louis Pasteur）等人的努力下，生命自发论被宣告了死刑，微生物成为生物现象的基本解释，用细菌来解释疾病，尤其是传染性疾病已成为不可阻挡的趋势。在这一背景下，病毒这个狡猾的阴险的敌人也随之逐渐现身。
如果科学家们首先发现的病毒是最大的巨病毒（Megavirus），大到可以用光学显微镜看到（440纳米），科学家们可能会误把病毒划分为细菌之一种。最先进入科学家视线的是烟叶马赛克病毒（Tobacco Mosaic Virus，棒状，长径300纳米，横径18纳米），1879年芬兰的一个农业实验站的站长麦尔（Adolf Mayer）研究出现在烟叶上的一种怪病，他称之为烟叶马赛克病，因为患病烟叶呈典型的黄绿相间的马赛克状。他的研究证实这是一种传染病，自然而然地，他怀疑这是源于某种未知细菌。
麦尔的确在烟叶上分离出来了不少细菌或者含有细菌的分离液，然而，它们都不能引起烟叶发病。于是他进一步把烟叶打碎分离，用透析膜多次透析，最后得到的分离液没有致病能力，因此，他结论说该病的致病原是一种细菌，只是他没有分离出来而已。
在1883年，柯霍宣布发现了结核杆菌，紧接着1884年，巴斯德实验室的仟佰兰德发明了细菌滤膜，借助于这个工具，科学家可以截留分离液体中的大部分细菌。这些重大进展为科学家向微观世界挺进奠定了基础与信心。1887年，俄国圣彼得堡大学一名才名卓著的学生悄然登场，开始了揭开病毒的神秘面纱之旅。伊万诺夫斯基（Dmitrii Iwanowski）出身于落泊贵族家庭，幼年丧父，寡母经济窘迫，早在中学时代，伊万诺夫斯基就需要打工（多是辅导其他学生）以补贴家用，在大学里不但交不起学费，还得靠奖学金度日。伊万诺夫斯基跟一位同学同行，到乌克兰与比萨拉比亚地区调查烟叶马赛克病。当年他以相关疾病为课题获得了博士学位。
伊万诺夫斯基在毕业后研究方向包括发酵、土壤生态、以及烟叶病。成功地找到针对白粉病的防治措施后，他重新拾起了烟叶马赛克病，首先他重复了麦尔的实验，证实了该病的传染性，同时他还通过自授粉排除了它是遗传性疾病的可能。通过对传播途径的研究，他证实该病通过叶与根茎传播，传播要受土壤湿度、空气湿度、以及环境温度的影响，并提出了实际应对措施。在1892年，他使用了仟佰兰德膜过滤潜在的致病菌，却发现滤液仍然可以传播疾病。他怀疑是一种细菌的毒素通过了滤膜致病，但在滤膜上收集的物质中，他未能发现相应的细菌，但这不妨碍他认定那是一种无法培养的细菌。
伊万诺夫斯基的错误结论不禁让人想起某著名科普作者的质疑，“发表了有错误的论文怎么办？”科学在错误中进步，争议中发展。爱滋病病毒的发现者未能认识到它就是致病原，不代表他就在搞伪科学。病毒发现的最后关口已经进入了科学竞争状态，荷兰学者再进一步，把病毒的发现权从伊万诺夫斯基手中分享了一半，这位学者就是拜耶林克（Martinus Beijerinck），他是麦尔的合作者。
拜耶林克也在追寻烟叶马赛克“细菌”，他也独立地发现了滤液的致病性，更进一步的试验，他发现滤液浸润琼脂后，被浸润的琼脂也同样地具有传染性，通过一系列的实验，他证实被浸润的琼脂致病力不减，他还进一步证实在被传染的烟叶中，病原会繁殖扩增到以前的状态，致病力不亚于早先用来分离的带病烟叶。因此，拜耶林克也就否认了伊万诺夫斯基的毒素致病假说。他大胆地假定这是一种比细菌微小的东西，并认为它呈液态，称为“传染性活液”（Contagium Vivum Fluidum）。
拜耶林克指出了伊万诺夫斯基的认识错误，很快，伊万诺夫斯基也还以颜色。针对琼脂浸润实验，伊万诺夫斯基进一步地把琼脂分层，证实只有最先被浸润的琼脂层才有传染性，而更远的最迟被浸润的琼脂则没有传染性，也就是说，病毒不是液态，而是固态的，只有固态的病原才会被阻挡在琼脂的一侧。
拜耶林克是微生物学的巨擘，科学的绅士，一个愿意为科学而放弃生活中一切的人，终身未娶，甚至终身没有一个异性朋友。他在科学与学业上的严谨达到苛刻的程度，他的学生都恨他，缺乏与人相处的技巧让他对学生稍不如意就会破口大骂。与之相应衬的是，伊万诺夫斯基从小就辅导学生，他毕业留校任教，极受学生欢迎，1901年他因为未能极时完成论文而被取消系主任职务，引发了学生的大规模抗议。拜耶林克虽然是独立地完成了鉴定烟叶马赛克病毒的工作，但在了解了伊万诺夫斯基的此前的工作之后，他毫不犹豫地承认了后者的优先性，而不象其他一些科学家，发起优先权之争。反而是他的朋友为他鸣不平，认为他才是真正的发现病毒的第一人。
在伊万诺夫斯基与拜耶林克的跨国遥远合作把病毒终于从技术上无法直接观测的现实中给挤兑出来了。他们的发现是革命性的，因为在这一思路下，动物的口足病病毒随即在1898年现形（Loeffler与Frosch），而1901年则有关于黄热病病毒被分离的报道（Walter Reed）。只有当人们认识到病毒是一种新的不同细菌的致病原时，才会有各种针对性的实验研究去描述它的性质与特征，很多的病毒学的基础，就是建立在针对烟叶马赛克病毒的研究上的，包括病毒的结晶性、蛋白与遗传物质构成、以及针对遗传物质的研究等等。斯坦利（Wendell Stanley）在1946年因为针对烟叶马赛克病毒结晶的研究获得了诺贝尔化学奖。
揭开病毒面纱的最后一环是发明能够直接观察到病毒形态的电子显微镜，其发明者是伟大的发明家西拉德（Leo Szilard）。中国人熟知艾迪生，鲜有人知道西拉德，因为相对艾迪生而言，西拉德尽发明些普通人搞不懂用着的尖端科技，比如线性加速器、回旋加速器、以及链式反应堆与原子弹。西拉德跟爱因斯坦一起合作七年，试图发明没有移动部件的冰箱，曾申请了多个相关专利——爱因斯坦的确不仅仅是研究物理理论而已。
西拉德在1931年7月4日申请了电子显微镜的专利。他的发明要到1939年才由西门子公司向市场上推出透射电子显微镜，1986年鲁斯卡（Ernst Ruska）因为建造了第一台电子显微镜而获得诺贝尔物理学奖，在1939年他的弟弟（Helmut Ruska）及两位合作者（Kausche与Pfankuch）首先用电子显微镜观测了烟叶马赛克病毒，人类从此进入跟病毒抗争看得见摸得着的时代。
电镜下的烟叶马赛克病毒（1939）
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