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药物是怎么发现的？

中国文化传说中有神农氏遍尝百草，在为人类开发植物性食品时，发现了各种能治疾病的中草药。现代考古学证据表明，早在六万年前的尼安德特人（Neanderthal）就可能使用多种植物性药品了。当时尚未发明文字，随着文字的发明，关于药物的记载出现在各个文明中，比如埃及、印度、与中国。神农氏通过尝试判断药效的传说说明了古人是如何通过经验去发现新药物的。

由于古人缺乏系统的疾病医学知识，他们对药物的认知是不可靠的，任何一个药品，可能会极大地推广至超过药物适应症范围，从而变得无效而失去人群应用基础，而在医巫并存的年代中，无效药物本身也会因为心理作用而得到广泛应用，让药物效果变得扑朔迷离，真假并杂，因此，历史上除了少部分作用明确的药物外，大部分药物都不断地在发现-误用-失传-重新发现这一循环中。

十九世纪是药品开发的启蒙时代，大部分的现代科学学科都是在这时期建立的。现代药物的标志性事件是法国化学家佩勒替（Pierre J. Pelletier）与开文图（Joseph B. Caventou）在1820年分离与纯化了奎啉（Quinine）。而药品开发的现代进程，则要把创始人的荣誉归于德国科学家埃尔利希（Paul Ehrlich）。埃尔利希在医学上做出过杰出贡献，于1908年获得诺贝尔医学奖，不过，他对药品开发的贡献则是他在学生时代做出来的，早在1872-74年，他就极有远见地提出了化学受体（Chemoreceptor）概念，以解释药物的作用机理。

现代药物开发，很大程度上就是建立在埃尔利希的受体或者靶体观念上的。在现代使用药物中，有接近一半的药物是针对受体起作用的，其次有近30%是针对蛋白酶，超过10%是激素或者激素拮抗剂（也很大程度上跟受体相关）。尽管相对古人现代医学已极为发达，但生物体的复杂程度，仍然远远超过人的认知极限，现在仍有多达7%药物机理不明。

现代药品开发已经逐步开始有意识地寻找靶体，设计化学结构针对性地改变靶体行为，从而起药理作用。一个新药的诞生，跟诸多学科领域的专家学者的贡献都不可分开。大的制药公司都有自己的开发团队，而小的制药公司则要通过各种渠道，起码临时地把各科专家力量汇集到开发项目中。开发研究中往往涉及化学或生化学家鉴别提纯目标药品，而生理、生化、病理、及分子生物学家们则要研究靶体的活动机制与规律，药物学家研究药物的代谢转化，毒理学家鉴别药物的毒性及其机制，而大量的医生则观察该药品的实际毒性副作用与期望效果。在研究过程中，这些各领域的专家可能还需要统计学家帮助他们分析数据，数学家或者计算机专家设计模拟模型以增加效率，以及大量的技术人员协助完成实验与观察。

如此庞大的研究团队当然不是一窝蜂地一拥而上搞药品开发，而是按步就班地按照一定流程合谐自然地参加到新药研究开发中去。各国研发流程大同小异，我们以美国为例，看现代药物是如何开发出来的。

唐朝有著名诗人贾岛曾吟诗“十年磨一剑，霜刃未曾试；今日把示君，谁有不平事。”贾岛属于典型的中国式的文人，自觉“怀才不遇”，但除了抠字眼呤诗，并没有什么本事，却个个眼比天高，目中无人。花了十年磨一柄剑，连这柄剑究竟是否锋利都不曾试过，还敢问天下不平事？难怪贾岛只有做县官秘书的命，这等废材，中国人崇拜得不得了，难怪唐朝之后，就风光不再了。如果现代药物研发也如此，恐怕咱们宁愿找巫师交流心得体会，也不愿见药师误食穿肠毒药。现代药物开发则是，十年验一药，众生齐相合；今日与示君，必把顽疾落。

现代药物开发要经历五个阶段，用时可长达20-30年，即使是在药物效果大致确定之时，到最终成为医生手中克病利器之时，也往往需要十年以上。

一个典型的药物研发过程首先是发现药物，这个过程可以很长，发现药物一般指发现药物并初步怀疑其药理作用。不少药物，在被发现之后，会很长时间留在待用的储存架上，直到某天某位发明家意外地发现它的作用才进入药品研发程序，更进一步，进入研发程序，也未必就遇到伯乐，比如著名的抗爱滋病药物叠氮胸苷（Azidothymidine，AZT，商品名齐多夫定/ Zidovudine，ZDV），遇到研发人员寻找抗癌药，就只得重回储架再呆20年。

发现药物后，进入第一阶段的药物研发，称为临床前检测（Preclinical Testing）。临床前检测是利用生物模型来验证药物的药理作用，尽管科学家可以从药物的结构上推测其功能，但实践才是检验药效的唯一标准，科学家必须一步一步地证实药品的效果。在临床前研究中，科学家往往要用分子生物学的手段证实药物机制，比如它能阻止某种酶，那咱们把它跟酶混合在一起，验证酶活性的减低；其次在分子水平的作用未必就能转化为细胞层次的效应，那么科学家会进一步地在试管中让该药作用于细胞层次的生物体，比如病毒的细胞感染模型，看它是否会在细胞培养中抑制病毒的生长；细胞层次上有效，未必就会在生物个体上有效，于是科学家进一步把它用在动物模型上，看它是否在动物身上产生出期望的效果来。如果药品在动物模型上体现出了价值——其期望药理作用明显超过副作用，则这个药物有了进入下一步药物开发的资格。临床前检测，大约平均需要六年半时间。

这个药物在狗身上有效，但我们不是狗，它在猴子身上也有效，遗憾的是，我们也不是猴子。动物实险阶段科学家往往用跟人体相近的动物来预测该药物在人体会发生什么样的代谢反应以及产生什么作用，常见的药物检测动物包括鼠、兔、猫、狗、猪、猴，它们都是哺乳动物，跟人有一定相似性，但这种相似性不能保证药物在人体会产生同样的反应，而大部分药物也的确往往产生不同的反应，因此，药物研发中需要进一步地进行人体实验，也称为临床实验（Clinical Study，或者Clinical Trials）。

在十九世纪，药品研发处于早期蒙昧时代，科学家前辈们并不按上述规程严格地进行药物筛捡。他们往往以身试药，成功之时获得荣誉，而失败了就要承担药物的副作用，不知有多少很有才华的大师未曾在科学事业上迈出第一步时，就先把自己给毒死了。最著名的外科大师之一豪斯德特（William S. Halsted）就因为在可卡因初步进入医学领域时以身试药而染上了终身难除的毒瘾，他的毒瘾说不定限制了他在外科的才华的完全发挥。不幸的是，蒙昧时代的悲剧仍然会在中国出现于煸情的无效药品的推销中，读者要学会鉴别。

现代药品研发的临床实验被严格地分成三个阶段，称为I期，II期，与III期临床实验。这三种临床实验各自有其特点与功能。

我们有了动物实验证据表明药物有潜在价值，科学家并不盲目地就马上在人体开始大规模地实验，科学家还需要知道更多的信息，比如药物的吸收与代谢、剂量、在以后大规模的实验中，我们需要观察些什么指标、以及除了动物身上观察到的副作用外，人体还会有什么大的副作用等等。获取这些信息并不需要大量的样本（人数），但很明显，蒙昧时代的以身试药的样本又太小。一般I期临床实验采用20-80的样本，用健康志愿者实验。如果考虑到药品使用人群跟健康有太大差异性，也可能采用患者进行实验。在美国进行I期临床实验需要得到FDA的批准。

I期实验并不能严格地检验药物的效果，因为研究目的，它往往不设对照组。在第二期实验中，研究者开始检验药物的效果，会严格地设置对照组，对照组一般是空白对照，即服用安慰剂的人。显然，多一个对照组，就会让实验样本扩大一倍，而实验设计者会让药效探测达到一定水准，比如有80%以上把握在药物本身无效时判断为无效，这样样本会进一步扩大，达到100-300。要检测疗效，显然II期研究必须用患者进行实验。实验者进行II期实验无须得到FDA批准，但一般会报之备案。

通过II期临床实验得到确切证据表明药物价值的，要申请III期实验。为什么已经得到疗效验证的还要继续进行III期实验呢？主要有两个目的，一是实验条件的改变，在II期临床实验中，实验者对参与人有着严格的控制，往往超过一般临床实践中所能达到的水平，比如定时服药，服药过程监控，患者受到额外的临床监护等。II期临床研究得到的往往是更接近理想状态的药物效果，而不是在药物推广后患者能得到的普遍效果，在医学上，理想效果称为理效（Efficacy），而普遍效果称为实效（Effectiveness），在III期实验中，实效往往还要跟市场上已有药物（标准治疗方式）比较，以确定新药的优先性。III期实验的第二个目的是进一步观察副作用，副作用，尤其是严重副作用的发生往往是几率性事件，扩大样本的III期临床实验提供了更好的机会评估药物的副作用。III期实验的样本往往多达1000-3000人，是II期临床实验的10倍。

在完成三期临床实验之后，药厂需要向FDA申请新药认定，证明药效仅仅是基本要求，药商还必须向FDA证明自己的生产能力，不是说你找到了好药，然后生产些歪瓜劣枣就可以过关。在被允许上市之后，药商还往往进一步投入研究，而医学研究人员也会进一步跟进，在大规范使用的基础上评估新药，这在学界被称为IV期临床研究。我此前没有把IV期研究归入研发时间内。

现代药物开发耗时良久，成本不菲。在临床前检测研究中平均需要6.5年，临床I期需要1.5年，II期2年，III期3.5年，然后把生产技术提高到FDA要求的标准并获得FDA批准，还需要1.5年，一个新药大约需要15年的研发时间。在进入临床前，研发人员会在5000-10000个待选药物中筛选出约5-10个进入临床研究中，在I期淘汰掉其中的1/3，II期中淘汰1/3，III期中淘汰10%，FDA审查时还要排除1/4，最终只有一个获得批准进入市场。

在研发过程中，I期临床研究约花费1500万美元，II期2400万，III期8600万，加上前期动物研究，总计约1.3亿美元。因为一个成功药物需要大量的失败垫底，开发出一个药物成功上市，需要花费超过4亿美元。这些花费是逐年积累的，到上市时，它们如果算上合理的利息，已经价值超过8亿美元——这是一个新药耗费超过8亿美元说法的来历。这还只是2000年的美元，按现在的价格算，可能超过10亿美元了。各个制药公司的研发能力不同，更多地运气也不同，有的公司研发成本超过20亿美元，而少者只需要5亿美元。在FDA批准后，制药公司还会后续投入近1亿美元进行IV期临床研究，偶尔在IV期临床研究发现以前未曾发现的严重副作用，该药品会被取消批号而退市。

我向读者只推崇现代医学药物，就因为现代药物研发有着严格的验证模式，在我拿到任何一片药时，我知道此前已经有数亿美元的研究基础，在安全性有效性上有保障。无论吹得多么天花乱缀，我不轻信数千年乃至数万年的所谓文化传承与验证。

〖本文在博客上附有《叠氮胸苷（AZT）的研发直通车》一文作为补充案例，建议作为后续阅读材料。〗

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