寻正

大浪淘沙

在1876年开始，英国医生麦克拉根（Thomas J. MacLagan）在《柳叶刀》杂志上发表系列文章，介绍水杨苷（Salicin）针对急性风湿病的神奇效果。麦克拉根崇尚自然法则，他相信，上帝为每一种疾病都设立了克制它的药品——关键是寻找它。而他就找到了风湿病的克星：水杨苷。

上帝的确给了人类一件克制疾病的大礼，那就是分布广泛的柳树及富含水杨苷水杨酸的植物，但在科学不倡的年代，能够分辨上帝礼物的先知太少，从埃及到中国，从亚洲到非洲，几乎所有的传统医学都曾试图将有关植物纳入医药的范畴，但又总是不得其法，在历史中不断地发生间隙性遗忘。麦克拉根借助于医学杂志的威力，坐上现代工业化快艇，在大浪中淘沙，洗出了医药史上一枚奇珍，我们或许不会再遗忘。

尽管西医始祖希波克拉底对柳树皮镇痛退烧的功效已有提及，后来到西医集大成者盖伦时代，这样的功效已广为人知，但中世纪的动荡，又让重新发现成为必要。在1763年，教士斯东（Edward Stone）向英国皇家科学院写信描述他发现柳树皮可以取代金鸡纳树皮治疗“热毒”（Agues，历史上包含疟疾在内的大多发热性疾病）。金鸡纳树皮在欧洲当时紧俏昂贵，斯东的发现让柳树再次走入医生的视野。

在18世纪，欧洲化学已经发展到初步尝试提炼化学药品的程度，奎啉于1820年被提炼成功，随后在1828年德国药学家巴克勒（Joseph Buchner）在提炼竞赛中胜出，首次从柳树皮中提炼出水杨苷——中药以“水杨”（Salix Purpura）入药，故而可能因之译为水杨苷或水杨酸，跟柳苷柳酸同义。次年，法国药学家勒鲁（Henri Leroux）用更优秀的提炼方法赶超。在1838年，意大利化学家皮锐亚（Raffaele Piria）将水杨苷进一步分解，获得水杨酸（Salicylic acid），大约同期，德国化学家罗维格（Karl J. Lowig）也在绣线菊（Meadowsweet，甜草花）中提取到水杨酸。

水杨苷会在体内分解为水杨酸，二者在药效上基本同质，只不过水杨苷服用的量要比水杨酸大。水杨苷与水杨酸的提炼为医生的药品箱增加一样十分有效的成员。然而，在19世纪，医生对疾病的认知仍然一踏糊涂，每一样药都可能被试用于每一样疾病，水杨苷与水杨酸随着被试用的范围的扩大，其无效的一面也就越明显。水杨苷与水杨酸在服用时有严重的胃肠道反应，也进一步地导致了大家对其应用热情的消减。

在1860年科尔勃（Hermann Kolbe）成功地用无机物合成了水杨酸，随后开始了建厂大量生产。科尔勃的合成方法后来在1884年被西米特（Rudolf Schmitt）改进，称科尔勃-西米特反应。科尔勃在1874年说服了自己的学生冯埃登（Friedrich von Heyden）投资建厂，开始了药品生产的工业化之旅。

在1853年法国化学家杰哈特（Charles F. Gerhardt）把氯乙酰跟水杨酸钠混合在一起，获得了一种他称为水杨-乙酸酐的物质，也就是乙酰水杨酸（Acetylsalicylic acid，ASA），杰哈特的合成物不够纯净，也不稳定。后来克劳特（Johann Kraut）在1869年生成了更为纯净稳定的乙酰水杨酸。

二鸣惊人

水杨类物质随着麦克拉根的推介，成为风湿病的标准疗法，然而，其强烈的胃肠道反应及其它副作用，往往令病人食而生畏，为医学界留下巨大的遗憾。这个遗憾，注定要一个“神药”来弥补，而造就神迹的条件，随着科学的发展与工业化的巨大生产能力而悄然成型。

随着工业革命的发展，人类对自然的开发程度急速扩展，其中一项是煤矿。煤矿作为燃料，在生产过程中有一项副产品——煤焦油。化学工业因为在19世纪变废为宝的经济动力而得到了极大发展，直接催生了现代制药业。

利用煤焦油生产人工染料在19世纪中叶成为一种快速致富的方式，在雨后春笋般发展起来的染料厂中，有一家叫贝尔公司（Friedrich Bayer and Co.），于1863年成立于德国，高额的利润让公司迅速膨胀。用煤焦油炼制人工染料很快就被证明只是新兴化学工业的开端，很多染料厂很快把开发精力集中到了开发药品，其中包括贝尔。

在1886年 开尔公司(Kalle & Co.)首先挖到一只金鸡，发现了乙酰氨基酚，采用商品名退热灵（Antifebrin），取得了极大的商业成功，也极大地刺激了同行，导致人工染料业向药品行业扩展。贝尔公司随后推出非那西丁（Phenacetin，止热镇痛）、沙砜诺（Sulfonal，催眠药）、与催阿诺（Trional，催眠药），也小有宰获。

前面提及的埃登公司于1870年代开始生产水杨酸，麦克拉根等人的推介让水杨类物质扩大了销路，但科尔勃原来的设想是让水杨酸成为取代毒性更强的苯酚成为消毒剂，并未在其它药理学上的作用投入。到1897年，埃登公司率先推出了乙酰水杨酸，但基本上未引起人们的注意，该公司药品名冗长复杂，叫乙酰水杨丹（Acetylsalicylsaure），大概不上口的名字也是乙酰水杨酸初上市默默无闻的原因。

在1893年，霍夫曼（Felix Hoffman）取得化学博士，于次年加入贝尔公司，从事药品的开发工作。随后在1896年，阿兴格林（Arthur Eichengrün）博士加入贝尔，成为贝尔研发部门的实际负责人。阿兴格林于1890年取得博士学位，已经是成熟的研发人员，他跟贝尔公司有分享协议，他要享受他独自开发药品利润的5%。

在贝尔公司的药品开发部门中还有一个特殊人物，那就是德塞尔（Heinrich Dreser），他原是波恩大学的教授，被邀请到药品鉴定部负责，他的实际工作相当于市场推销部，他也与贝尔有一个类似的协议，但比阿兴格林更为优厚，凡是他推销的药品，他都要参与利润分成。

要理解德塞尔的工作，必须要了解百多年前制药业的现状。在当时，并不存在药品的规模化生产，而成规模的，是秘方药品，否则，大家需要到药剂师那里配制药品，而一般医生都会配点自己的偏方，或者药箱子塞一些秘方药品。秘方药品或许在普通人眼里仍然受欢迎，但在医学界已经臭名昭著，主要引起医生反感的，是那铺天盖地，不切实际的广告。化学公司进入药品行业，带来了不同的传统，他们更有科学理念，都不约而同地采取了申请专利保护、向医生推介而不向公众广告的销售形式。这种销售形式的基础，就是必须要有德塞尔这类专业人员向医学界沟通，可以说，德塞尔是中国人恨恶不绝的医药代表的先驱。

阿兴格林是一个爱迪生式的传奇人物，他有着犹太人的精明，配有科学上直觉式的敏锐，让他在化工开发上卓有成就。据他的回忆，是他首先设想了水杨酸乙酰化并交付霍夫曼执行。在冯埃登公司推出乙酰水杨酸的同时，霍夫曼也找到生产乙酰水杨酸的方式。阿兴格林将乙酰水杨酸送到德塞尔手中请求评估，德赛尔因为此前水杨类特质引发严重心脏副作用而拒绝测试，认为乙酰水杨酸没有开发价值。

阿兴格林以身试药，确信乙酰水杨酸的价值，随后利用自己的影响力，绕过德赛尔，找到古尔德曼（Felix Goldmann），让他将乙酰水杨酸发送给医生试用。试用的结果正如阿兴格林所料，乙酰水杨酸较少此前水杨酸类物质所具有的副作用，易于为病人所接受，一位牙医试用后，意外地发现乙酰水杨酸有较强的镇痛作用。

古尔德曼的结果报告给贝尔，但仍然无法说服德塞尔。德塞尔此时忙于推介贝尔公司的另一个神药——海洛英（Heroin）。海洛英化学名二乙酰吗啡，原在1874年为化学家瑞特（C. R. Alder Wright）发现，后于1897年由霍夫曼重新设计生产流程上市。贝尔推出的海格英起止咳平喘以及代替吗啡的作用，海洛英取得了极大的商业成功，对于享有利润提成的德塞尔来说，保障海洛英的成功可能是他拒绝接受乙酰水杨酸的原因。

德塞尔推介乙酰水杨酸很快受到了公司高层的干涉，德塞尔勉强同意了进一步测试乙酰水杨酸，但随后的结果让德塞尔迅速地改变了主意，他也因此拥了两项，而不是一项“神药”的收益权。德塞尔针对乙酰水杨酸的测试与大力推动才让阿司匹林成为药界传奇，终于二鸣惊人。

子虚乌有的公案

贝尔公司针对阿司匹林最大的成功是包装，比如将之命名阿司匹林（Aspirin），A取乙酰基之意，而spir则来自绣线菊拉丁文名Spiraea ulmaria，而-in的后缀依贯例表明为药（相当于中文的丹、散、灵等字。德塞尔的一系列药效研究与推广，让阿司匹林成为制药业的榜样。

在细述阿司匹林一药得道，贝尔公司随之升天之前，不能不提及霍夫曼与阿兴格林关于阿司匹林的“发明权”之“公案”。阿司匹林既不是贝尔公司发现的，也非他们首先开发上市，所谓的公案是不存在的。贝尔公司是新型制药公司，强调申请专利保护产权，而他们在德国本土申请专利却失败了，他们只有阿司匹林的商标权。

阿司匹林的确在美国申请到了专利，专利上署名为霍夫曼，霍夫曼的署名是象征性的，毕竟他是贝尔相关研究的具体执行人。由于阿司匹林在德国没有专利，霍夫曼与阿兴格林并未在该药的销售中获利，只有德塞尔因为推销提成赚得满盆满罐，而贝尔一跃成为国际药业大亨。

阿兴格林虽然指导过霍夫曼，但他跟贝尔的协议并不能让此种指导的工作为他带来收益，阿兴格林在贝尔享有多种他发明的药品的分成，远远超过他的工资，因此，他多半并不在意所谓的不存在的发明权——德赛尔在最早宣传阿司匹林的料材中，也不好意思提贝尔还有此药的“发明人”，埃登公司在旁边看着呢。

作为“发明者”的霍夫曼在三人中是最不重要的，而阿兴格林与德赛尔都不可或缺，否则，历史就会被改写。阿兴格林的商业直觉在他1908年脱离贝尔公司后独自创业所取得的一系列成功可以印证，而把这个商业机遇紧紧抓住并实现的人，是德赛尔。



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