菌物药产业研究现状与展望

杨国力*  陈喜君 王 辉 戴 路

（黑龙江众生生物工程有限公司菌物药工程技术中心 哈尔滨 150090）

摘 要  菌物药是真菌以自身组织（子实体、孢子等）或采用一定的工艺技术应用于真菌组织制成的一类具有特殊生物活性的生物制剂。本文从菌物药的高新技术应用、药理学及保健功能方面进行综述，并对菌物药在应用过程中遇到的问题及发展前景进行分析，提出解决问题的发展对策。

关键词  菌物药 研究 发展

Research Status and Prospect of Fungi Medicine Industry

YANG Guo-li, CHEN Xi-jun, WANG-Hui, DAI-Lu

(Engineering Technology Research Center for Fungi Medicine, Heilongjiang Johnsun Bio-Tech Co., Ltd, Harbin 150090, China)
菌物药是真菌以自身组织（子实体、孢子等）或采用一定的工艺技术从真菌组织及发酵菌液中提取出的功能因子（多糖、甾醇、黄酮、生物碱等）制成的一类具有特殊生物活性的生物制剂。菌物药按照入药方式分为两类，一类称为药用真菌，是指菌物自身组织，如子实体、菌丝体、孢子或菌核等经过简单加工后直接作为药物来用于预防、抑制或治疗疾病；另一类是真菌药物，即指从真菌的组织或发酵菌液中提取出的一些多糖、氨基酸、蛋白质、甙类、生物碱、甾醇类、黄酮类等营养因子和代谢产物。

以菌物入药在中国具有十分悠久的历史，《神农本草经》、《本草拾遗》、《日用本草》及《本草纲目》都对菌物入药有较详细的记载和阐述，统计显示，这些古籍中就记载了20余种药用真菌。据南京中医药大学庄毅教授介绍，我国已报道食药用真菌近1000种，共有450余种药用真菌具有药效，但被正式列入药用的真菌约为50多种，常用的有30多种，被明确纳入药典的有六种，分别为灵芝、云芝、茯苓、猪苓、雷丸和冬虫夏草[1]。

由于高等真菌为异养型生物，且细胞壁不同于植物细胞，主要为甲壳质（几丁质），同时真菌内的酶和DNA也不同于植物，从20世纪初，真菌从植物界分离出来，另建系统为真菌界，这已被国际学术界公认，因此以往归属于植物药内的“真菌类中药”也就失去了作为植物药的依据。1998年中国菌物学会药用真菌专业委员会与中国药学会药用真菌专业组通过协商并经过征求全国70多位菌物与药物方面的高级专家意见，最终联名向国家相关部门建议在中药范畴内正式冠名一类“菌物药”，用于区分植物药和动物药[2]。

本文为了更好地阐述菌物药这一概念，从应用于菌物药的高新技术、药理学研究等方面进行综述，对菌物药在科学和生产应用中遇到的问题及其发展前景进行分析，并提出相应的对策，为菌物药的科学应用研究和工业规模化生产提供理论基础。

1 高新技术在菌物药中的应用

随着科学技术的进步，高新技术给菌物药的研究和生产带来了创新性和革命性的发展，提高了菌物药的技术含量和品质。目前，高新技术在菌物的育种栽培及菌物药提取上取得了一定的成就。在育种栽培方面，通过原生质体融合技术，基因工程，生长模拟技术，仿野生栽培技术等手段选育和培育了高品质的菌物；在提取方面，通过酶解水浸提技术，超滤浓缩醇沉技术，半仿生提取技术，分子印迹技术等手段制备了高质量、高活性的菌物药。

1.1 育种栽培方面

菌种是菌物药生产的关键因素，优良的菌种是保证产业稳步、健康发展的重要基础。目前，在真菌育种方面应用最多的是在细胞和基因水平上进行真菌菌种的改良和优良品种的筛选，包括，原生质体融合，基因工程等技术手段。原生质体融合技术是指通过脱壁后的不同遗传类型的原生质体在融合剂的诱导下融合，使部分或整套基因组有效地交换和重组，从而达到选择新优个体的目的。该技术在70年代开始应用于担子菌，1983年，我国开始应用于食药用真菌的育种。郭成金等[3]通过正交试验和双灭活标记的方法对冬虫夏草与蛹虫草进行原生质体融合，采用40%PEG与0.08mol/LCa2+的混合溶液（pH7.0）助融，35℃融合20min，融合率为2.74×10-5，经过细胞学、形态学、RAPD技术对融合菌株与双亲进行综合比较、鉴定，确定融合成功。基因工程是一次技术上的革新，其是用人工方法把人们所需要的某供体菌株的遗传物质DNA分子提取出来，导入到受体菌株的细胞中，使外来供体菌株的优良性状在受体菌株中进行复制和表达，从而获得更高产、优质的菌种。林俊芳等[4]从多种食用菌中克隆了gpd启动子，从异源生物中克隆了目的基因抗冷冻蛋白基因(afp)和多功能纤维素酶基因(mfc)，采用多种转化方法把afp基因和mfc基因导入草菇细胞中，有目的地改良现有草菇菌株存在的不耐低温和生物转化率低的缺陷。

生长模拟技术是利用系统分析方法和计算机模拟技术，对食药用真菌生长发育过程及与环境的动态关系进行定量描述和预测，其具有较强的机理性、系统性和通用性的特点，汪维云等[5]通过建立灰树花的生长速率和基质消耗动力学模型，运用SIMULINK仿真环境，研究并建立了灰树花在培养过程中的主要因素通气量和pH对菌丝生物量影响的模型，其结果是很理想的。仿野生栽培技术是通过仿照野生食药用真菌生长环境的栽培温度、湿度、光照等，获得高产量和好品质的食药用菌。徐代贵等[6]采用段木生产的露天出耳方式，不仅节省大棚和薄膜投资，而且结合微喷技术，模仿自然环境，获得的黑木耳产量更高，质量更好。

1.2 液体发酵方面

随着对食药用真菌的需求大大增加，传统栽培和生产方式已经不能适应食药用真菌产业发展的需求，食药用真菌液体发酵在短时间内能够获得大量的食药用真菌菌丝体和代谢产物，相比传统的栽培生产技术有明显的优势。食药用真菌液体发酵技术是在发酵罐中，采用液体培养基，控制培养基的溶氧含量、pH值、发酵温度等条件来获取大量的食药用真菌菌丝体或其代谢产物。该技术的应用研究最早是1948年美国的H.Humfeld等首先提出了用液体发酵技术培养菌蕈的菌丝体；1958年J.Szuecs培养羊肚菌菌丝体，使食药用真菌液体发酵生产进入工业化规模生产阶段；1975年日本的杉森恒武通过液体发酵技术取得了大量的香菇菌丝体；我国于60年代，开始研究羊肚菌、侧耳等食药用菌的深层发酵[7]。张李阳等对灵芝子实体和发酵菌丝体的粗多糖进行比较发现菌丝体中粗多糖含量明显高于子实体[8]。

1.3 提取方面

药用真菌由于其功效成分存在于真菌细胞内，需要通过一定的手段破坏其细胞壁，使其功效成分充分分散于提取体系。目前，通过采用酶解水浸提技术，超滤浓缩醇沉技术，半仿生提取技术，分子印迹技术等手段获取高品质、生物活性较高的菌物药。

半仿生提取工艺模拟人体胃肠道酸碱环境，对药用菌细胞内容物进行多次连续提取，可以保证其营养成分最小损失的同时，使其内容物充分暴露。卢丽丽等[9]采用均匀设计法对半仿生提取工艺的条件进行优化，对蛹虫草进行连续3次提取，每次提取加10倍体积的水，3次连续提取的pH值分别为：2.0，7.0，10.0；3次连续提取的时间分别为45 min，27 min，27 min，总时间为99 min，在此条件下虫草素的含量最高。分子印迹技术是一种通过制备分子印迹聚合物来分离纯化化合物的仿生技术，该分子聚合物对特定目标分子具有较高结合力和选择性。刘晓艳等[10]综述了分子印迹技术在黑木耳功效提取中的应用，该技术可以有效解决黑木耳功效成分分离率低，容易丢失微量成分等问题。

2 菌物药的药理和功能

菌物药近年来在抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病方面都具有显著的作用，如抗乙型肝炎的槐耳菌、预防和治疗糖尿病的桦褐孔菌等。菌物药在增强机体免疫功能方面具有独特功效，不仅能够增强细胞和体液免疫功能，还能促进淋巴细胞的分化，提高细胞因子的活性，从而提高机体免疫力。

2.1 抗肿瘤作用

菌物药最重要的一项药理功能是抗肿瘤作用，其抗肿瘤的作用主要表现为，预防肿瘤的发生、预防肿瘤的转移、刺激抗体的形成、与抗癌药物协同作用。香菇多糖的抗肿瘤活性在60年代就被日本学者发现并应用，有研究表明[11]，通过腹腔注射给予小鼠1mg/kg香菇多糖L-2，荷S-180小鼠的血清中肿瘤坏死因子（TNF-α）含量与对照小鼠相比有显著的增加；马连星等[12]对41例晚期癌症（消化道癌25例、支气管肺癌16例）患者进行临床试验，随机对21例晚期癌症患者用香菇多糖+化学药物治疗，并与单用化疗的20例患者比较发现，香菇多糖对晚期癌症疗效显著，并能提高患者化疗后的免疫力，有效延长患者的生存时间；Sasaki等[13]从树舌子实体中提取的多糖对小鼠肉瘤S-180有抑制作用。Ikekawa等[14]发现蟹味菇具有预防肿瘤发生的作用；Fisher等[15]在云芝多糖的在体、离体动物试验及人类临床试验中发现其均表现出抗癌作用，Kobayashi等[16]试验发现云芝多糖能通过与某些抗癌药物结合发挥协同抗癌作用；曾荣耀等[17]在鸡油菌及花耳中发现类胡萝卜素、4,4-二酮-β-胡萝卜素具有抗肿瘤的功效。

2.2 抗氧化作用

   多糖类的菌物药具有清除自由基、提高抗氧化酶活性和抑制脂质过氧化的活性。陈湘莲等[18]分别测定花脸香蘑发酵菌丝体不同浓度乙醇溶剂提取物的抗氧化活性发现，具有极强的抗脂质过氧化能力；李兴泰等[19]通过试验发现黑木耳多糖具有清除超氧阴离子、抗氧化剂保护线粒体功能；梅兵等[20]通过研究香菇多糖对小鼠肝组织中干扰素（IFN）mRNA和超氧化物歧化酶（SOD）mRNA的影响发现，香菇多糖可以增加（SOD）mRNA的表达量，增加SOD的转录；金道山等[21]发现香菇多糖可以提高SOD活性。多糖类抗氧化菌物药以其低毒、安全、来源广为氧化损伤相关疾病带来新的希望。

2.3 降血糖作用

   目前，菌物药降血糖的机理主要有以下几个方面，①刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，Hikono等[22]研究发现灵芝多糖增加正常小鼠和葡萄糖负荷小鼠的血浆胰岛素水平；②保护和修复胰岛β细胞，增加血清胰岛素含量，Yang等[23]研究香菇胞外糖蛋白，发现四氧嘧啶糖尿病模型小鼠口服该糖蛋白可以通过修复胰岛β细胞，增加胰岛素分泌而起到降糖的作用；③通过促进葡萄糖转运蛋白2（GLUT2蛋白）的表达而促进胰岛素释放，张慧娜等[24]研究灵芝多糖的降血糖机理发现，灵芝多糖促进胰岛细胞GLUT2蛋白表达，引起胰岛外Ca2+内流促进胰岛素释放；④改善胰岛素抵抗，Lo等[25]通过试验发现银耳多糖增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗；⑤加速肝葡萄糖代谢，Kiho等[26]通过研究银耳酸性多糖发现其加速磷酸戊糖途径代谢，使肝糖原含量降低；⑥减少对葡萄糖吸收，Yuan等[27]发现黑木耳水溶性多糖通过减缓对碳水化合物的吸收而降血糖。

2.4 降血脂抗血栓作用

目前，菌物药降血脂作用机理主要有，抑制外源性脂质的吸收，抑制内源性脂质的合成、影响血脂的分布、转运与排泄、调节脂质代谢。范亚明等[28]研究发现，黑木耳中含有一种9-6-D-ribofuranosyl adenine的腺苷，能够抗血栓形成、降血脂及抑制血小板聚集等；袁德云等[29]通过实验发现，灰树花发酵液及胞内多糖纯化物在一定的剂量下，具有降血脂作用。除此之外，具有降血脂抗血栓作用的多糖还有木耳多糖、灵芝菌发酵液等[30]。

菌物药还有其他的药理作用，如抗辐射、提高免疫力、抗病毒、抗炎症、提高记忆力等。

3 菌物药现状及发展

3.1 菌物药发展过程中遇到的问题

目前，菌物药的研究和应用过程中遇到很多问题，包括栽培种植方式落后，产业亟待升级、菌物药品种单一，活性不高、提取方式效率低，能耗高等。

目前，虽然发酵工程工业化应用已经很普遍，但是还有许多问题需要解决，包括研制更适合规模化生产的设备，开发新的发酵基质材料及研究新的发酵体系；传统提取方法对环境不友好，工艺复杂，原材料浪费严重，所以菌物药开发急需工艺简单、环境友好、高效分离的高新技术手段。

菌物入药品种较少，相关研究基础薄弱。虽然我国食药用真菌品种丰富，但是真正可以正式入药的还不到50种，品种相对于植物药来说少了很多；另外菌物药虽然涉及的病例比较广泛，但是针对于某个具体病例却没有特效。在科研企事业单位中，菌物药研究现状是菌物工作者不懂药，药物工作者不熟悉菌物，造成两者之间出现薄弱环节，没有系统稳定的研究。

3.2 解决方案及展望

规范菌物药质量标准和生产。大型真菌在中国的临床应用已有上千年，积累了很多经验和传统技艺，但是随着菌物药的发展，缺乏严格的质量标准和生产控制越来越成为菌物药发展的短板。菌物药名称与用药部位不规范统一、安全可靠性不强、生产加工不稳定，因此，急需一套行之有效的管理办法和生产操作规程（GSP或GMP），严格控制菌物药开发的质量标准与可靠安全。

加强专业队伍建设、加大菌物药研究投入力度。加大高新技术在菌物药研究与开发中的应用，就需要加强相关专业队伍的建设，将培养优秀专业人才、加大科研机构力量投入和鼓励优秀生产企业三者有机结合，良性运作，共同发展。相关大专院校进行教程改革，培养真正了解、掌握、研究与应用菌物药的专业人才；建立全能型菌物药科研机构，承担起菌物药科技攻关重任；改变企业单一的生产局面。

加大菌物药现代化生产，进行质本可控全产业链升级。菌物药现代化是指将传统的菌物药特点和优势与现代高新技术结合，按照国际上认可的标准规范进行研究开发、生产、管理，使之适应当今国际社会发展的需要。在菌物药现代化生产中，全产业链质本可控体系是关键。即从育种、栽培、加工、流通、零售直至消费者的各个环节全过程可追溯和监控的产销履历体系，确保及时发现、及时追查、及时控制。它不仅关系到菌物药制剂的安全问题，更是支撑菌物药企业长远发展的重要保障。在菌物药产业可持续发展规划中，安全问题首当其冲。解决菌物药产品的安全问题，当务之急是建立一套符合我国菌物药产业发展需求的产业标准，这不仅关系到整个规划的成功与失败，更是菌物药资源开发无害化原则的具体要求。另外，面对当今激烈的市场竞争，菌物药企业能否生存和发展，不仅取决于对资源简单的占有和垄断，还取决于先进的经营理念、加工技术和设备的不断更新和提高、信息的及时交换，最重要的一点是能否将菌物药文化和企业经营有机地结合，这样才能使菌物药产业做大做强。

 参考文献 

[1]庄毅.菌物与药物(中药新领域——菌物药)[J].中国食用菌,2004,23(3): 3-6.

[2]庄毅.从菌物药的冠名,发展议中药的继承创新[J].中国中医药咨讯,2010(031):69-70.

[3]郭成金,赵润,朱文碧.冬虫夏草与蛹虫草原生质体融合初探[J].食品科学,2010,31(1):165-171

[4] 林俊芳,郭丽琼,王杰等.草菇基因工程育种研究[C].中国菌物学会会员代表大会暨全国菌物学学术讨论会.2008.

[5]汪维云,吴梧桐.灰树花深层培养的生长动力学与计算机模拟[J].生物数学学报,2003,17(4):494-498.

[6] 徐代贵,姜建新,陈华.黑木耳仿野生高产栽培技术[J].食用菌,2011,(3):52-52.

[7]杨庆尧.食用菌生物学[M].上海：上海科学技术出版社,1981.

[8] 张李阳,熊晓辉.灵芝子实体及其深层培养产物特性的研究[J].中国食用菌,1998,(1):15-17.

[9]卢丽丽,舒特俊,陈剑清,等.均匀设计法优选蛹虫草中虫草素的半仿生提取工艺[EB/OL].北京:中国科技论文在线 [2012-11-28].

[10]刘晓艳,杨国力,于纯淼,等.分子印迹技术在黑木耳功效成分分离中的应用[J].中国调味品,2014,39(1):136-140.

[11]阮征,付晓芳,周泉城,等.香菇多糖L-2对荷瘤小鼠TNF-α和IL-2的影响[J].食品科学,2006,27(1):223-226.

[12]马连星,汤雷.香菇多糖治疗晚期癌症疗效观察[J].中国临床保健杂志,2004,7(1):43-44.

[13]Sasaki Takuma, et al. Antitumor polysaccharides from some polyporaceae, Ganoderma applanatum  and Phellinus linteus [J]. Chemical & pharmaceutical bulletin, 1971, 19(4): 821-826.

[14] Ikekawa J, Beneficial effects of edible and medicial mushrooms in health care[J]. Int J Med Mushrooms, 2001,3:291-298.

[15]FISHER M, YANG L X.Anticancer effects and mechanisms of polysaccharide-K(PSK) implications of cancer immunotherapy[J].Anticancer Res,2002,22(3):1737-1754.

[16] KOBAYASHI Y, KARIY K, SAIGENJI K, et al. Enhancement of anti-cancer of cisdia minedichloro-platinum by the protein-bound polysaccharide of Coriolus versicolor OUEL(PSK) in vitro[J]. Cancer Biother,1994,9(4):351-358.

[17]曾荣耀,郑林用,罗霞.蕈菌次生代谢产物中的活性成分[J].中国食用菌,2008,27(1):43-45.

[18]陈湘莲,曾宏彬,李泰辉.花脸香蘑菌丝体提取物的体外抗氧化活性[J].微生物学通报,2011,38(6):958-963.

[19]李兴泰,高明波.黑木耳多糖清除活性氧及保护线粒体[J].食品科学,2004,25(1):171-173.

[20]梅兵,朱慧,吴自荣等.香菇多糖对荷瘤小鼠IFNmRNA和SODmRNA的影响[J].中国现代应用药学,2001,(3):181-183.

[21]金道山,韩志涛.香菇多糖抗衰老作用的实验研究[J].中国老年学杂志,1994,(1):40-41.

[22]Hikono H, Ishiyama M, Suzuki Y, et al. Mechanisms of hypoglycemic activity of ganoderan B: a glycan of Canoderma lucidum fruit bodies[J]. Planta Med.,1989,55(5):423-428.

[23]Yang BK, Kim DH, Jeong SC, et al. Hypoglycemic effect of a lentinus exo-polymer produced from a submerged mycelial culture[J].biosci, Biotechnol, Biochem.,2002,66(5):937-942.

[24]张慧娜,林志彬.灵芝多糖对大鼠胰岛细胞分泌胰岛素功能的影响[J].中国临床药理学与治疗学,2003,8(3):265-268.

[25]Lo HC, Tsai FA, Wasser SP, et al. Effects of ingested fruiting bodies, submerged culture biomass, and acidic polysaccharide glucuronoxylomannan of Tremella mesenterica Retz.:Fr. on glycemic responses in normal and diabetic rats[J]. Life Sciences,2006,78:1957-1966.

[26]Kiho T, Morimoto H, Kobayashi T, et al. Effect of a polysaccharide(TAP) from the fruiting bodies of Tremella aurantia on Glucose Metabolism in Mouse liver[J].biosci, biotechnol, biochem,2000,64(2):417-419.

[27]Yuan Z, He P, Cui J, et al. Hypoglycemic effect of water-soluble polysaccharide from Auricularia auricular-judae Quel on Genetically Diabetic KK-A mice[J]. biosci, biotechnol, biochem,1998,62(10):1898-1903.

[28]范亚明,张颖,潘晓冬等.黑木耳降血脂抗血栓的临床研究[J].心肺血管病杂志, 1993,12(2):98-100.

[29]袁德云,章克昌.灰树花发酵液及其胞内纯化物的降血脂作用[J].中国药学杂志, 2003,(7):507-508.

[30]杜德清,王丽霞,陈志生.液体深层发酵技术在食用菌方面的应用[J].浙江林业科技,2003,(3):83-85.

Abstract: Fungi medicine, which is fungi own organization (fruiting, spore et al) or using certain technology to extract functional components, is a class of biological agent with special biological activity. In the paper, high-tech applications, pharmacology, health functions was summarized, and the question and development prospect of deeply processing and developmental application of fungi medicine was discussed, and the main measures for solving the questions was put forward.

Key words: Fungi medicine; Research; Prospect

作者简介：杨国力，硕士，研究方向：食药用真菌功效成分的研究与开发。

欢迎食药用真菌行业专家交流！

菌物药研究现状与产业展望.pdf