该文部分内容刊登于科技日报20100819日05版头条http://www.stdaily.com/kjrb/2010-08/19/node_1769.htm,

现贴出全文，供专家、网友批评指正

NDM-1超级耐药菌的启示

——论致病菌”耐药基因”的来源

 

8月11日著名医学杂志《柳叶刀》刊出研究报告“印度、巴基斯坦、英国发现新的病原菌耐药机制”，该文对新发现的耐药基因 “新德里-金属β-内酰胺酶”基因（Delhi-Metallo-1，NDM-1）进行分子生物学、生物学、流行病学方面的研究。研究发现：NDM-1编码的“新德里-金属β-内酰胺酶”能够分解碳青霉烯抗生素，而后者是目前抗感染治疗中，迄今抗菌谱最广、抗菌活性最强的一类抗生素，广泛的应用于重症感染患者的治疗。

更为严重的是，初步判断NDM-1基因存在于细菌的质粒上，能够在微生物中自由传播。研究还发现，这种NDM-1广泛的存在于印度和巴基斯坦的病例中。携带有该耐药基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，对目前绝大多数抗生素包括内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素都具有耐药性。

此次导致病菌抗性的NDM-1不同于以往的三种金属β-内酰胺酶基因，加之，NDM-1能借助质粒在微生物间发生“水平基因转移”，可能造成该病菌的全球蔓延。目前的病例也证实，NDM-1耐药菌病例呈现从南亚向欧洲蔓延的态势。就此，英国健康保护署发出了“三级国家预警”。

八月份，在WHO宣布甲型H1N1流感疫情目前已进入尾声几天之后，人们又面临着“超级耐药菌”的威胁。虽然事发地远离重洋，但是，惊恐的情绪依旧在国内蔓延。

实际上，自从上世纪第二次世界大战期间，抗生素开始应用临床应用后，新型抗生素不断问世，而其耐药菌也不断出现。2008年《科学》杂志的文章“细菌的反击”这样记载：1943年青霉素大规模使用，1945年院内感染的20%金黄色葡球菌对其产生抗性。1947年链霉菌素上市，同年该药耐药菌出现；1952年四环菌素上市，1956年其耐药菌出现；1959年甲氧西林上市，1961年其耐药菌出现；1964年头孢噻吩上市，1966年其耐药菌出现；1967年庆大霉素上市，1970年其耐药菌出现；1981年头孢噻肟上市，1983年其耐药菌出现；1996年，发现万古霉素耐药菌。2001年利奈唑胺上市，2002年其耐药菌出现。而此后数年，仅有达托霉素等寥寥数种新型抗生素问世。

抗生素与耐药性如同“矛和盾”的关系，抗生素杀死微生物，耐药性又可以使微生物“免疫”抗生素。那么，导致这些耐药性的抗性基因到底从而何来呢？2008年《科学》杂志文章“自然环境中的抗生素与耐药基因”、2010年《自然》杂志文章“自然界中的耐药基因”都对此进行论述，两者观点基本相同。在自然界中存在着广泛的耐药基因。如产生抗生素的真菌、放线菌，其抗生素合成基因簇中本身就含有“耐药基因”。而且，在这些抗生素产生菌周围环境中，所生活的微生物，为了生存也会进化出“耐药基因”。动物活动、人类迁移、物理因素都能促使这些抗药基因的传播。而目前医疗、畜牧等行业中抗生素的广泛使用，以及生态环境中毒性物质的存在，又作为“筛选压力”，不断选择并进化了这些耐药菌。

如同，抗生素来源于自然界的放线菌和真菌一样，目前绝大多数的耐药菌体内的“耐药基因”也是来源自然环境中。微生物产生抗生素的最初目的是，为了抵御环境中的天敌或竞争者，而它自己是对抗生素的毒性“免疫”的。这是因为，编码抗生素的基因簇本身中往往就含有“耐药基因”。

此外，最近的研究表明，很多不产抗生素的微生物体内也存在“耐药基因”，这些耐药基因在细胞内主要起到代谢调控、信号传递的作用。

自然界中的“耐药基因”是可以通过质粒、插入子、整合子等媒介，在不同种、属的微生物间传递。尤其是“整合子”，它作为耐药基因的载体，甚至可以捕获多种耐药基因。当“耐药基因”在微生物间发生了“基因水平转移”。这些基因在新的宿主体内，功能也发生了变化。由最初的以代谢调控为主，变为了单一性的抵抗抗生素。使原来对抗生素敏感的病菌，对抗生素产生了免疫力。

 

耐药基因的由来（以下段落用于解释上图，建议该图放在显著位置，这也是这篇文章的新意）

自然界（非临床环境）中存在大量 “天然耐药基因”，这些基因本来处于原始宿主体内复杂的代谢调控网络中，扮演着信号传导、基因调控的作用。但当它们通过“基因水平转移”进入新的宿主体内后，由于这些耐药基因很难融入新宿主体内的代谢网络，它的功能发生了变化，表现为对抗生素的“耐药性”。而人类的抗生素滥用、环境污染，如同“筛选压力”，选择并进化这些整合有“耐药基因”病菌。使得后者最终成为临床上的“耐药菌”。

在非临床环境中广泛存在着耐药基因，这是造成如今耐药菌泛滥的内因。而临床上的抗生素滥用，以及环境中的抗生素污染，则是造成耐药菌泛滥的外因。

目前临床上大量使用广谱抗生素和抗生素的二类、三类用药，将人类菌群中少量的耐药菌被筛选出来，并在病理组织上形成致病的优势菌菌群。《柳叶刀》杂志2008年曾刊出通讯，指出，我国医院内感染的致病菌有40%为耐药菌。耐药菌的增长率达26%，居世界首位。而这很大程度是因为，抗生素的不合理用药。据报道，在我国75%的季节性流感，被医生误用抗生素治疗。

此外，畜牧业、渔业中广泛使用阿莫新林、红霉素等抗生素用于动物的疾病预防。这些临床用药在非临床环境中使用，就造成了环境中的耐药菌在临床上也无药可医。

“自然界中广泛存在耐药基因”，这一事实已经促成了对“微生物耐药性”研究方法的改变。以前人们使用“药敏试验”来判定微生物是否对某一种抗生素具有耐药性。而现在，更倾向于采用PCR技术和分子杂交技术等技术，通量检测病原菌DNA中是否含有可能的“耐药基因”，这种技术为临床用药提供了更科学的指导。

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