冠状病毒在系统分类上属冠状病毒科（Coronaviridae）冠状病毒属（Coronavirus）。冠状病毒属的病毒是有囊膜包裹的正链单股RNA病毒，平均直径为100nm，呈球形或椭圆形，具有多形性。病毒囊膜上存在棘突，整个病毒像日冕，不同的冠状病毒的棘突有明显的差异。冠状病毒分为4个基因型，只感染脊椎动物，迄今为止，只有1型和2型可以感染人类。大多数冠状病毒宿主单一，但是人畜共患冠状病毒有跨越宿主的倾向和能力。

严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）就是来源于野生动物，导致人类严重疾病的两个冠状病毒新变种。SARS-CoV最开始是2002年在中国广东省出现，由于航空的迅速发展，迅速蔓延到全球，造成8000多例病例，死亡率达到10%。2012年爆发的MERS-CoV是通过中间宿主骆驼进化，再通过蝙蝠感染人类宿主，在过去的几年里在27个国家中传播已造成了1700多人感染，死亡率高达40%。

近日，Science Translational Medicine 发表了来自美国北卡罗莱大学Timothy P. Sheahan等研究人员的研究成果。研究发现目前临床开发用于埃博拉病毒病治疗的药物GS-5734，可以抑制SARS冠状病毒和MERS冠状病毒的复制，也能有效对抗蝙蝠冠状病毒，流行性蝙蝠冠状病毒，以及人冠状病毒，表现出广谱抗病毒活性。该研究成果对于冠状病毒病的预防和治疗，以及应对新发冠状病毒病，都具有潜在意义。

1.研究人员首先评估了GS-5734在连续的人肺上皮细胞株（2B4）中的抗病毒活性和细胞毒性。GS-5734 对2B4细胞中MERS-CoV复制的平均最大半抑制浓度（IC50）值为0.025微摩尔。在高达10微摩尔的浓度时则没有观察到任何可测量的细胞毒性。用1微摩尔浓度的GS-5734处理2B4细胞48小时，2B4细胞内GS-5734转化而来的药理活性物TP浓度平均可达到2.79微摩尔。结果表明在肺中低水平的TP浓度即可实现对冠状病毒复制的抑制。

2.研究人员进一步评估了GS-5734对原发性人呼吸道生皮细胞（HAE）中各种各样人畜共患冠状病毒的抗病毒活性的广度。研究人员首先评估了HAE中GS-5734对SARS-CoV和MERS-CoV的抗病毒活性，结果观察到了明显的剂量依赖效应：与对照组相比，0.1微摩尔浓度下病毒复制减少了1log10,1微摩尔浓度下病毒复制减少超过了2log10. 通过定量反转录聚合酶联反应，也观察到了胞内OFR1a和OFRN RNA表达水平的减少与GS-5734浓度存在剂量依赖效应。0.1微摩尔浓度的GS-5734处理HAE细胞，检测到了人冠状病毒NL63的复制明显减少了3log10，更高的浓度下病毒复制则完全被抑制。同样，GS-5734抑制了SARS-CoV样2b亚型冠状病毒（hku3，wiv1，和shc014）和MERS-CoV样2c亚型冠状病毒（hku5）的复制。

3.GS-5734预防性治疗可以有效减少SARS冠状病毒病的发生。皮下注射GS-5743进行预防性治疗，不管是50 mg/kg 每天一次还是25 mg/kg 每天两次的方式，都可以在2-5天内有效改善SARS-CoV引起的体重减轻，显著减少小鼠肺中的病毒滴度（P<0.05）。与对照组相比，GS-5734预防性治疗有效减少了SARS冠状病毒诱导产生的肺病变，包括支气管炎，肺部炎性积聚渗透和肺泡内弥漫性肺泡损害等。

4.使用GS-5734进行治疗可以有效缓和症状。进一步研究发现，给已经感染SARS病毒的动物使用GS-5734治疗可大幅减少病毒引起的动物体重减轻，并显著抑制动物肺中的病毒滴度（p＝0.0059），从而证明治疗性GS-5734可以在持续感染期间抑制病毒的发生和减缓疾病症状。但是如果在病毒复制和肺脏损伤达到高峰以后使用GS-5743，与对照组相比疾病的严重程度和治愈率没有改变，但是可以观察到肺脏中SARS冠状病毒滴度的显著减少（P<0.05）。

附文献摘要：

Title:Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits bothepidemic andzoonotic coronaviruses

Abstract:Emerging viral infections are difficult to control because heterogeneous members periodically cycle in and out ofhumans and zoonotic hosts, complicating the development of specific antiviral therapies and vaccines. Coronaviruses(CoVs) have a proclivity to spread rapidly into new host species causing severe disease. Severe acute respiratory syndromeCoV (SARS-CoV) and Middle East respiratory syndrome CoV (MERS-CoV) successively emerged, causing severeepidemic respiratory disease in immunologically naïve human populations throughout the globe. Broad-spectrumtherapies capable of inhibiting CoV infections would address an immediate unmet medical need and could be invaluablein the treatment of emerging and endemic CoV infections. We show that a nucleotide prodrug, GS-5734, currently inclinical development for treatment of Ebola virus disease, can inhibit SARS-CoV and MERS-CoV replication in multiplein vitro systems, including primary human airway epithelial cell cultures with submicromolar IC50 values. GS-5734 was alsoeffective against bat CoVs, prepandemic bat CoVs, and circulating contemporary human CoV in primary human lung cells,thus demonstratingbroad-spectrum anti-CoV activity. In amousemodel of SARS-CoV pathogenesis, prophylactic and earlytherapeutic administration of GS-5734 significantly reduced lung viral load and improved clinical signs of disease as well asrespiratory function. These data provide substantive evidence that GS-5734 may prove effective against endemic MERSCoVin the Middle East, circulating human CoV, and, possibly most importantly, emerging CoV of the future.

DOI:10.1126/scitranslmed.aal3653

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