（1）分析国际生物药物研究的前沿、发展趋势；

1.1      国际生物药物研究现状特点

国际生物药物研究目前呈现以下几个特点

1.1.1      政策变化导致的国际生物药物研究的变化

对国际研究产生重大影响的重大政策变化有：美国即将要推行的全民医疗改革、监管机构监管力度的收紧、全球经济危机的持续蔓延等。这些变化必将导致药品价格的降低，和基于价格下行压力下各公司研发策略的变化和经费的变化。由于生物制药大多数是针对特定的疾病，罕有较为广谱的治疗对象，在美国全民医保政策转变的压力下，各公司可能减少生物制药的份额，利用常见病多发病的药物来抢占市场。而生物制药领域一贯的严格监管，在今年有更加收紧的趋势，必将进一步影响生物制药的发展。最后全球经济危机的发酵，使得整体研发的资金减少，也将影响生物制药的发展。

Sources: World Bank Indicators and Credit Suisse, GlobalWealth Databook (October 2010)

Sources: EvaluatePharma and PwC analysis

Notes: (1). R&D expenditure on newly approved medicinesis clearly historic, but comparing annual investment with annual output over a10-year period provides an accurate picture of the direction in which costs aremoving. (2). We have not taken account of expenditure on line extensions, whichvaries significantly from one company to another.

图1：药物研发成功费用的不断增长

来源：Christopher P. Adams & Van V. Brantner, “Spending onNew Drug Development”

图2：各领域单个药物研发费用比较

Source: PwC

图3：药物研发模式的影响因素

1.1.2      行业内部的变化和竞争导致的国际生物制药研究的变化

生物医药总体的研发效率目前呈现下降形式（图1），同时大量新兴公司的出现，特别是在以金砖国家（BRIC）为代表的新兴市场国家，导致了行业内部的激烈竞争。最关键的一个影响因素是，大量的专利在近几年将到期，到时候大量仿制药品的出现，必将严重冲击市场。这些因素将迫使目前的优势公司改变研发、管理和营销模式，以维持优势。

来源：FDA CDER, PhRMA and PricewaterhouseCoopers Analysis

Source: EvaluatePharma, ‘World Preview 2018’ (June 2012)

图4：R&D研发效率的下降

Source: Business Monitor International

Note: All sales are expressed in US dollars at constantexchange rates.

图5：专利药在新兴市场国家的尴尬地位

Sources: EvaluatePharma, ‘World Preview 2018’ (June 2012)

Note: Estimate of losses based on top 500 pharmaceutical andbiotech companies.

图6：专利到期导致的市场销售额的损失

1.1.3      生命科学技术的发展带来的国际生物制药研究的变化

生命科学技术在近几十年呈现了井喷的态势，特别是高通量技术的出现和应用，使得科学数据以不可思议的速度累积，以干细胞技术为代表的新技术使得一些新的生物制药研究领域得以开展。小结目前的生命科学技术的发展：

Source: Tufts Center for the Study of Drug Development

图7：主要制药公司中生物制药策略的比例

图8：未来可能的生物制药种类

各公司在生物药物研发策略上的表现

Source: Jeffries Equity Research, March 2010

图9：生物制药公司产品收入比例

1.1.3.1      高通量技术和生物信息学

高通量技术使得以前以前需要数年、话费几百万美金才可能完成的基因组测序现在只要数小时、几千美金就可以完成。这种技术目前已经从早期的microarray发展到各式各样的直接测序，如基因组的DNA测序和转录组的RNA测序，各种特定因子结合的各种ChIP-seq和检测SNP和拷贝数的各种测序等。高通量技术使得研究者可以快速的得到大量数据，但是数据分析目前还没有跟上。如何从海量数据中获取感兴趣的信息将是未来重要的一个研究方向。

1.1.3.2      单细胞技术

和高通量技术相对应的就是单细胞技术。高通量技术目前需要一定数目的待测细胞群或组织。细胞和组织的异质性衍生了单细胞技术的各种发展。单细胞技术可以很精准的检测靶因子的在特定细胞中的变化。随着单细胞技术的成本不断下降和相对应的高通量化，其在生命科学研究中的重要性也将越来越高。

1.1.3.3      非编码RNA

非编码RNA，包括反义RNA，microRNA和目前正在热研中的长链非编码RNA、环形RNA是近年来快速发展的一个领域。其中反义RNA技术已经大量使用在实验室，用来调控目标基因的表达。更有一些公司将非编码RNA作为生物制药的研究方向。

1.1.3.4      干细胞技术和再生医学

干细胞技术，特别是干细胞的重编码诱导，理论上可以在体外培养同源的、无排斥的各种组织器官，广泛应用于临床。特别是对于像神经细胞这样的终末分化细胞，该技术是目前唯一可行的治疗方案。

1.1.3.5      表基因组

表基因组研究现在和未来十年已经被列为NIH重点研究的方向。随着表基因组的各种调控机制的不断明了，靶向于表基因组的各种修饰因子的治疗方案也将不断出现。

1.1.3.6      转化医学

生命科学的研究，特别是基础研究，越来越倾向于和临床合作，致力于解决临床实际问题。在美国科研经费不断缩减的时刻，NIH还新成立了转化医学研究中心，并逐年增加研究经费。

1.1.4      服务/治疗人群和疾病谱的变化带来的国际生物制药研究的变化

另外一个影响生物制药研究的重要因素就是其服务和治疗人群的疾病谱的变化。这些变化包括：

图10：未来的基于疗效的健康支付方式

1.1.4.1      个性化医疗和用药

人群的多样性和个体的异质化强烈要求个性化的医疗和用药，而技术的发展也使得个性化的医疗和用药成为可能。未来从临床试验开始，到整个医疗服务过程中，个性化的需求和应用将越来越普遍。这给生物制药行业带来了机遇和空间。

Source: PricewaterhouseCoopers

图11：未来个性化医疗的趋势

1.1.4.2      人口老龄化和老年医学的发展

随着生活水平提高和医疗保健水平的提高，人口的老龄化已经迫在眉睫。老年人特殊的健康保健需求和疾病谱，比如自身免疫病、心脑血管疾病等给生物制药也带来了机遇和空间。

图12：人口老龄化

1.1.4.3      中产阶级的不断增长和健康的需求

随着BRIC国家的中产阶级的不断增长，其对生活质量的要求和对自身健康投资的果敢，使得这个特定的人群认为各大制药公司的重点对象。

Source: World Bank and PwC analysis

Source: Goldman Sachs

Note: In Russia and Turkey, the percentage of the populationfalling within these parameters is declining as more people move intohigher-income groups.

图13：中产阶级的增长

1.1.4.4      罕见疾病

生物制药的一个特殊性就在于其特异度较高。罕见少发病一直是生物制药的主要方向。随着治疗保障制度的完善和中产阶级的增长，罕见疾病的市场也将不断增长。这也是生物制药所独有的一个优势。

Source: PhRMA

图14：生物制药主要治疗对象

1.1.4.5      新发和变异感染性疾病

新发和变异性的感染性疾病，特别是RNA病毒（包括流感和HIV）、胞内感染病原体和医院院内感染高发的耐药“超级细菌”等对人类健康的危险越来越大。其治疗方法，目前看，还是要主要依靠生物治疗。

1.1.4.6      肿瘤

肿瘤依然是威胁人类健康和生命的一大类疾病。生物治疗目前仅仅是辅助手段。但是却对提高生活质量、降低复发率等起到重要的作用。

1.1.4.7      诊断试剂

诊断试剂是医疗服务链的一个重要组成部分，其市场容量巨大，却一直不为中国主流生物制药领域所重视。随着个性化医疗和用药的发展，个性化服务的前提必然要由个性化的诊断来开始，这将是又一个巨大的市场和研发方向。

1.2      国际生物药物研究发展趋势

1.2.1      研发过程中的数据管理和分析

海量数据需要专门的生物信息学来管理和分析。同时云也将被引用进来。数据接口也将标准化。

1.2.2      研发早期的虚拟化

组合化学、虚拟细胞，甚至是虚拟人的出现，将使研发早期的靶目标筛选和其他研究过程，包括药理作用、毒理作用、药物代谢等过程在电脑上模拟实现，以减少具体实验操作所使用的时间和经费投入。

图15：目前生物药物研发模式

图16：未来基于虚拟人体研究的研发模式

图17：未来（2020年）可能的生物药物研发模式

图18：目前的临床试验模式

图19：未来（2020）可能的临床试验模式

图20：未来（2020）可能的监管模式

图21：未来R&D模式总揽

1.2.3      临床试验的个性化

临床试验将更加考虑个体的异质化和多样性来选择实施对象。

Sources: S. Treweek & M. Zwarenstein, ‘Making trialsmatter: pragmatic and explanatory trials and the problem of applicability’; PwC

1.2.4      研发靶目标的细化

随着生命科学基础研究数据的海量累积，对每一种疾病的机制也将越来越了解。这使得一些小公司或小实验室也可以针对某一个疾病开展研究。

Source: CapitalIQ, Accenture analysis

图22：生物制药的性价比

1.2.5      研发实验中心的迁移

研发中心的迁移一方面是由于新兴市场巨大商机所带来的针对该市场特点的产品开发的需求和新兴市场基本具备了从技术到人才等各方面的基本需求。这种迁移一方面体现在实验室研究人员的本地化，另一方面是实验材料，特别是临床材料的本地化。

1.2.6      产业界、学术界和临床的合作

转化医学模式的形成促使临床医生、实验室科研人员和生物制药公司坐在一起，针对临床的需求、或实验室的强项、或公司发展规划的需要，共同开展合作。

Source: PricewaterhouseCoopers

图23：新药创新性判断的七个因素

1.2.7      再生医学制品

干细胞技术及再生医学的蓬勃发展，催生了各种自身组织和器官再生的期望。但是随之而来的个性化实验需求和伦理监管的强化再次提上了桌面。

Source: PwC

图24：疫苗和再生医学

1.2.8      疫苗

疫苗的概念已经从单纯的预防感染性疾病扩展到预防各种慢性和成瘾性疾病，并延伸到对相关疾病的治疗。

图25：主要的疫苗

1.2.9      基于个性化的诊断制剂

基于个性化的诊断试剂，比如SNP、MHC等高度个体化的指标，以及研发和临床试验过程中各种生物指标的检测将成为下一个巨大的市场。

（2）中国生物药物基础研究的现状、面临的主要问题、发展定位和发展战略。

1.3      中国生物药物研究基础研究的现状

我对中国生物制药研究的现状的数据不太清楚。但是，很明显我们没有大型的生物制药公司。这样一方面，我们是巨大的市场，另一方面，我们拱手将市场让给了国外。我们看到不少研发中心转移到了中国，特别是上海和北京，但是我们整体的研发水平还是相当的地下，同时生物类新药较少。

Notes: (1). All sales are expressed in US dollars atconstant exchange rates; (2). The growth markets include, in descending orderof size, China, Brazil, Russia, India, Mexico, Turkey, Poland, Venezuela,Argentina, Indonesia, South Africa, Thailand, Romania, Egypt, Ukraine, Pakistanand Vietnam. (3) EU-Big 5 is France, Germany, Italy, Spain and United Kingdom.

Source: Business Monitor International

Source: Business Monitor International

Notes: (1) All sales are expressed in US dollars at constantexchange rates; (2) The fast followers include

Argentina, Egypt, Indonesia, Mexico, Pakistan, Poland,Romania, South Africa, Thailand, Turkey, Ukraine,

Venezuela and Vietnam.

图26：未来药物市场预测

图27：大公司在新兴市场国家的策略

1.4      中国生物药物研究面临的主要问题

1.4.1      连续性政策的缺失

我们不一定一定要走国外那样的完全由市场来决定研发的模式。中国特色的模式可以是政府引导资源的调配，并在适当的时候介入具体的研究和开发，使之可以连续和可持续发展。但是我们要厘清政府、高校研究所等学术界、医院和生物制药公司等产业界的职能关系。政府主导政策制定来引导整个方向，并通过程序性的监管和资金投入等手段来引导并调控整个方向的发展。学术界承担上游主要的研发工作，并对主要投资人-政府负责。医院作为一线的健康保障前线和各种产品的最终消耗单位，将提供各种反馈信息给学术界和政府，并可以在个性化产品方面直接参与研制和应用过程。产业界承担下游所有的工作，并应自主加大上游的研发力度，在政府方向之外，寻找适合自己的产品开发路线。

1.4.2      法律法规和伦理监管的不完善

包括研发过程中对科研人员，对受试对象的保护；对数据和各种珍稀生物医学资源的保护；对环境的保护；对研究过程中以及各种非自然产物（比如基因修饰动植物、干细胞技术和再生组织器官等）的伦理保护等等。

1.4.3      辅助体系的不完善/缺失

包括文献数据系统的建立；仪器设备制造国产化的实现；基于精细化工基础上的各化学物质和化合物的国产化；各种重组蛋白质产品和各种酶的国产化；各种抗体产品的国产化；各种细胞系的搜集和建立，并国内供应；各种基因修饰动植物资源的搜集和建立，并国内供应；各种健康人或各种疾病的临床标本资源的搜集和供应等等。之所以强调国产化，一方面是实现资金、资源的二次循环，促进国内经济健康发展，另一方面，通过这些辅助体系的建立过程中产生的新技术和新产品也将促进主流研发的发展和进步。

1.4.4      临床、学术界和产业界的脱节

三者目前是各自为战，各自有自己的发展重心。因此需要一种形式将三者串联起来。好处是显而易见的。

1.4.5      数据标准化的缺失

各单位、各企业标准格式的混乱导致交流和合作的障碍，不利于彼此的发展，更不利于企业的扩张和国际化。

1.4.6      生物医学资源的流失和管理混乱

中国珍稀生物样品（动植物、细胞组织、DNA等）的流失使得国外公司可以有针对性的发展适用于中国市场的产品，让我们进一步丢失先机。我们守着庞大的珍稀资源，却没有好好整理和利用。

1.5      中国生物药物研究的发展定位和发展战略

1.5.1      发展定位：

立足本国健康国情，国家立项，来培育发展一批生物药物研究链条，进而实现“建设完整辅助体系，扶持若干有特色研发中心，发展若干具有国际影响力的大型生物制药公司”

1.5.2      发展战略：1.5.2.1      引导或投资建设科研研发链条的各种辅助产业

如上所述，重点是仪器设备，基本化学化工产品和生物制品的国产化

1.5.2.2      建设国家级数据共享中心和云处理中心，并规范各种数据标准接口。

如上所述

1.5.2.3      建设各生物医学资源中心，并标准化：健康人临床样品中心，各式疾病临床样品中心，基因修饰动植物资源中心，细胞资源中心，抗体资源中心，重组蛋白资源中心，反义RNA资源中心等等

如标题

1.5.2.4      抓紧各种生物医学制药研究的法律法规立法和管理工作，抓紧各种伦理规范的建设

如上所述

1.5.2.5      有抓有放，合理引导和调配资源

成立独立的政策和市场研究机构；合理定位各机构角色（如上所述）；政府利用调控手段和资金投入来引导解决国人重点关心的健康问题；放开市场发展，培育一批有竞争力的、有国际影响力的大型生物制药公司。

(本文为2013年为中国药科大学所撰写的“生物制药现状和未来”文件草稿，除标注外，均为原著，如无授权，请勿传播！)