2024年3月20日，葡萄牙古尔班基安科学研究所（Instituto Gulbenkian de Ciência）Luis F. Moita教授在 Cell metabolism 期刊在线发表了“Physiologic disruption and metabolic reprogramming in infection and sepsis”的综述文章，概述了感染和脓毒症（败血症）中代谢重编程与免疫反应之间的复杂关系。作者讨论了在面对严重全身性感染时，宿主如何通过抗性和疾病耐受性两种策略来应对。文章强调了这两种策略在代谢程序上的差异，以及它们如何影响宿主在感染过程中的生理状态和治疗结果。此外，文章还探讨了通过深入了解这些机制之间的相互作用，如何能够为改善脓毒症患者的预后和开发新的治疗策略提供帮助。

   败血症（sepsis）是一种由宿主对感染的非适应性反应引起的生命威胁性急性器官功能障碍，它是由多个途径复杂相互作用的结果，包括炎症、免疫激活、缺氧和代谢重编程。尽管败血症是由感染引起的，但它主要是宿主反应性的疾病，因为许多患者在抗生素完全消除病原体后仍然死亡。与局部微生物感染不同，在败血症中，宿主的反应是全身性的、非适应性的，并导致远离原始感染部位的多器官功能障碍。败血症是全球死亡的主要原因之一，与大约20%的全球死亡相关，死亡率在15%到25%之间。细菌、病毒、真菌和寄生虫都可能引起败血症，但细菌感染是最常识别的原因。在高达50%的败血症病例中，未能识别出致病因子。

   代谢(metabolism)历来被认为主要是为了满足细胞的能量需求并提供生物合成的原料。然而，越来越多的研究认识到代谢物在细胞内、细胞间以及器官间的通讯中，对于调节信号和器官功能至关重要。在这篇综述中，作者探讨了感染中代谢变化和生理扰动是如何被监视的，并讨论了为了消除病原体（抗性）而需要的关键生理和代谢程序，以及为了限制组织损伤并促进其修复（疾病耐受性）以重新建立器官功能并将生物体带回稳态所需的程序。与轻度或局部感染的情况相反，在严重的全身性感染中，这两种防御策略都是必需的，并且需要在空间和时间上最优地协作。 

      文章首先讨论了稳态的概念，即生物体在面对外部波动时维持稳定内部环境的能力。作者指出，在严重的系统性感染如败血症期间，生物体会经历与稳态严重偏差的状态，需要协调免疫反应来恢复稳定性。本文深入总结了感染中宿主扰动的传感机制，强调了监测免疫的重要性。监测免疫涉及检测病原体引起的生理扰动，可以通过各种代谢变化和分子模式来感知。这种传感机制对于区分病原体和共生体以及启动适当的免疫反应至关重要。然后，作者探讨了感染中发生的代谢重编程，重点关注抵抗力和疾病耐受机制所需的代谢程序。抗性机制旨在消除病原体，依靠有氧糖酵解等耗能途径。相比之下，疾病耐受机制侧重于限制组织损伤和保持器官功能，通常依赖于分解代谢。对于败血症的治疗，针对代谢调节节点的治疗干预可以改善败血症的结果。这些干预措施包括干扰核心细胞功能，如DNA损伤或线粒体蛋白质合成抑制，这可以激活应激反应并促进疾病耐受性。论文最后呼吁未来进行相关研究以推进对耐药性和疾病耐受机制的分子细节理解方面的差距。作者强调需要开发能够动态调整代谢途径的疗法，以促进病原体清除和维持稳态器官功能，避免免疫抑制和器官损伤。

    总的来说，这篇综述为感染和败血症背景下生理学和代谢之间的复杂相互作用提供了有价值的见解，为改善患者预后提供了潜在的治疗策略。

摘要：    有效的应对严重全身性感染需要在两种互补的防御策略之间进行协调，以最小化感染对宿主的负面影响：一种是抗性（resistance），旨在消除病原体；另一种是疾病耐受性（disease tolerance），它限制组织损伤并保持器官功能。抗性和疾病耐受性主要依赖于可能不会同时在时间和空间上运作的不同代谢程序（metabolic programs）。由于进化的原因，宿主最初优先考虑消除病原体，导致在潜在的疾病耐受性代价下，抗性机制占主导地位，这可能导致器官衰竭。在这篇综述中，作者总结了目前对感染导致的生理扰动在免疫反应动态中的作用以及与抗性和疾病耐受性机制相关的代谢程序要求。作者还讨论了对这些机制相互作用的洞察如何能够指导未来的研究，旨在改善脓毒症的治疗效果和治疗干预的潜力。

Summary：    Effective responses against severe systemic infection require coordination between two complementary defense strategies that minimize the negative impact of infection on the host: resistance, aimed at pathogen elimination, and disease tolerance, which limits tissue damage and preserves organ function. Resistance and disease tolerance mostly rely on divergent metabolic programs that may not operate simultaneously in time and space. Due to evolutionary reasons, the host initially prioritizes the elimination of the pathogen, leading to dominant resistance mechanisms at the potential expense of disease tolerance, which can contribute to organ failure. Here, we summarize our current understanding of the role of physiological perturbations resulting from infection in immune response dynamics and the metabolic program requirements associated with resistance and disease tolerance mechanisms. We then discuss how insight into the interplay of these mechanisms could inform future research aimed at improving sepsis outcomes and the potential for therapeutic interventions.

Keywords：infection感染， sepsis脓毒症/败血病，physiologic disruption，surveillance immunity免疫监视，resistance，disease tolerance，immunometabolism免疫代谢，metabolic reprogramming代谢重编程，therapy

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.02.013

原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00058-5 

    2018年的一篇EMM综述论文也总结了关于败血症中基本代谢途径的重编程以及潜在的治疗靶点。以下是Kimi整理的主要要点：

败血症的致命性和复杂性：败血症是一种高度致命的医疗紧急情况，其特征是炎症、免疫激活、缺氧和代谢重编程等多个途径的复杂相互作用。

代谢重编程的理解：败血症期间的代谢重编程与其高度分解状态有关，这与饥饿反应相似，对败血症的不良预后至关重要。

治疗靶点的开发：文章强调了基于关键代谢途径中的新治疗靶点的认识，开发新的干预措施的重要性，并提出这些干预措施可能有助于改善临床治疗效果。

病理代谢变化：文章集中讨论了败血症期间观察到的代谢变化及其潜在机制，特别关注整个生物体水平以及不同器官系统之间的相互作用。

能量供应的需求：败血症的典型特征，如高热、心动过速、呼吸急促、炎症、免疫激活、吞噬作用和急性期反应物的产生，都需要超出生理水平的能量供应。

能量赤字问题：尽管患者的能量需求增加，但他们通常不愿意或无法进食，造成了能量赤字的问题。

线粒体呼吸问题：败血症中的一个反复出现的特点是线粒体呼吸的明显问题，这导致了ATP/ADP比率的显著降低。

代谢途径的变化：文章讨论了败血症中糖代谢、脂肪酸代谢和氨基酸代谢的变化，以及这些变化如何影响患者的预后和治疗。

治疗策略：文章提出了针对败血症代谢途径的治疗策略，包括针对糖酵解、脂肪酸氧化和酮体生成的干预。

临床试验的挑战：文章指出，许多临床试验之所以失败，可能是因为败血症被视为过多的炎症性疾病，而最近的研究表明凝血、补体激活、微生物组组成、体温调节、昼夜节律和代谢等方面也对败血症的发病机制有重要贡献。

    文章强调了对败血症代谢重编程的深入理解对于开发新的治疗策略至关重要，并提出了未来研究的方向，包括对代谢途径的更详细研究以及潜在的治疗靶点的识别。

参考文献：

1. Van Wyngene, Lise, Jolien Vandewalle, and Claude Libert. "Reprogramming of basic metabolic pathways in microbial sepsis: therapeutic targets at last?." EMBO molecular medicine 10.8 (2018): e8712.

2.Willmann, Katharina, and Luis F Moita. “Physiologic disruption and metabolic reprogramming in infection and sepsis.” Cell metabolism,  2024, doi:10.1016/j.cmet.2024.02.013