FOXA1是一种参与表观遗传重编程的转录因子，对乳腺癌的进展至关重要。然而，FOXA1实现其致癌功能的机制仍然是未知的。

    2023年8月18日，大连理工大学刘宇博、张嘉宁及中国科学院大连化学物理研究所吴思晋共同通讯在Science Advances 在线发表了题为“FOXA1 O-GlcNAcylation–mediated transcriptional switch governs metastasis capacity in breast cancer”的研究论文，该研究揭示FOXA1 O-GlcNAc糖基化介导的转录开关控制乳腺癌转移能力。该研究证明了FOXA1的O-连接的β-N-乙酰葡糖胺修饰（O-GlcNAcylation）通过协调多种转移调节因子的转录来促进乳腺癌症转移。Thr432、Ser441和Ser443的O-GlcNAcylation调节FOXA1的稳定性并促进其与染色质的组装。

    O-GlcNAcylation重塑了FOXA1相互作用组，特别是触发转录抑制因子甲基CpG结合蛋白2(MECP2)的募集，从而刺激FOXA1染色质结合位点转换到粘附相关基因的染色质基因座，包括EPB41L3和COL9A2。FOXA1上O-GlcNAcylation的位点特异性缺失影响各种下游基因的表达，从而在体内外抑制乳腺癌的增殖和转移。总之，该研究的数据确定了异常的FOXA1 O-GlcNAcylation在乳腺癌症进展中的重要性，并表明靶向O-GlcNAcylation是转移性癌症的潜在治疗策略。

    作为一种转录组重编程因子，FOXA1诱导的初始染色质反作用触发了与乳腺癌症进展中的细胞粘附、细胞周期、分化、代谢过程和其他信号通路相关的各种基因的转录能力，这表明FOXA1是一个潜在的治疗靶点。尽管FOXA1已被报道介导ER-结合事件并驱动癌症的发展，但这种TF的染色质结合特性可以独立于雌激素刺激。此外，对FOXA1转录的研究强调了这种TF与DNA甲基化之间的联系。有趣的是，全基因组定位分析显示，FOXA1优先结合低甲基化区域，而在其他研究中发现了FOXA1向甲基化CpG二核苷酸的募集。尽管人们认识到FOXA1在癌症中发挥着非凡的调节作用，但FOXA1实现这些显著功能的确切机制仍然难以捉摸。

   O-GlcNAc糖基化是一种重要的翻译后修饰，用于调节染色质组装和基因表达。O-GlcNAc单糖动态且可逆地连接到各种核蛋白的丝氨酸或苏氨酸羟基部分，并且几乎参与转录的每一步。这种修饰是由O-GlcNAc转移酶（OGT）特异性催化的，糖苷酶O-GlcNA酶（OGA）负责从蛋白质中切割O-GlcNAc。越来越多的证据表明，异常的O-GlcNAcylation在表观遗传学和肿瘤发生之间形成了交叉联系(cross-link)。其他研究团队已经证明，癌症细胞中整体O-GlcNAcylation的水平发生了改变，这些改变通过影响转录活性、DNA结合和染色质调节因子的蛋白质-蛋白质相互作用来保护细胞免受化疗刺激。O-GlcNAcylation可能控制基因组中多个癌症相关基因的不同顺式调节元件，并最终导致癌症进展。

文章假说图（图源Science Advances ）

    该研究揭示了FOXA1蛋白的 O-GlcNAcylation增强乳腺癌转移的新机制。在癌症细胞中证明了OGT和FOXA1之间的ER-非依赖性连接，其促进了FOXA1 蛋白三个保守位点（Thr432、Ser441和Ser443）的O-GlcNAcylation。该研究提供的证据表明，这些位点的O-GlcNAcylation塑造了FOXA1相互作用组，从而促进了FOXAl与癌症细胞染色质的组装。

    O-GlcNAcylation触发的FOXA1和DNA甲基化读取器甲基CpG结合蛋白2（MECP2）之间的相互作用刺激FOXA1染色质结合位点的转换，导致转移相关基因的转录变化。此外，在小鼠异种移植物模型中，FOXA1上O-GlcNAcylation的缺失影响许多下游基因的表达，并抑制乳腺癌症细胞增殖和肿瘤转移。该研究的结果揭示了对异常FOXA1 O-GlcNAcylation在乳腺癌症进展中的关键作用的先前未知的机制见解，并通过减少FOXA1 O-GlcNAc修饰为转移性癌症提供了潜在的治疗机会。

摘要Abstract：

FOXA1, a transcription factor involved in epigenetic reprogramming, is crucial for breast cancer progression. However, the mechanisms by which FOXA1 achieves its oncogenic functions remain elusive. Here, we demonstrate that the O-linked β-N-acetylglucosamine modification (O-GlcNAcylation) of FOXA1 promotes breast cancer metastasis by orchestrating the transcription of numerous metastasis regulators. O-GlcNAcylation at Thr432, Ser441, and Ser443 regulates the stability of FOXA1 and promotes its assembly with chromatin. O-GlcNAcylation shapes the FOXA1 interactome, especially triggering the recruitment of the transcriptional repressor methyl-CpG binding protein 2 and consequently stimulating FOXA1 chromatin-binding sites to switch to chromatin loci of adhesion-related genes, including EPB41L3 and COL9A2. Site-specific depletion of O-GlcNAcylation on FOXA1 affects the expression of various downstream genes and thus inhibits breast cancer proliferation and metastasis both in vitro and in vivo. Our data establish the importance of aberrant FOXA1 O-GlcNAcylation in breast cancer progression and indicate that targeting O-GlcNAcylation is a therapeutic strategy for metastatic breast cancer.

原文链接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adg7112 

参考文献：Yajie Liu et al. , FOXA1 O-GlcNAcylation–mediated transcriptional switch governs metastasis capacity in breast cancer.Sci. Adv.9,eadg7112(2023). DOI:10.1126/sciadv.adg7112