代谢异常是肿瘤的重要特征之一，细胞代谢重编程通过不同的代谢信号通路重塑肿瘤微环境，促进肿瘤的发生发展【1】。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（Phosphoenolpyruvate carboxykinase 1, PCK1）是糖异生途径第一步限速酶，催化草酰乙酸（Oxaloacetate, OAA）生成磷酸烯醇式丙酮酸（Phosphoenolpyruvate, PEP）。已有研究发现PCK1参与调控磷酸戊糖途径、己糖胺生物合成和甘油合成等重要的代谢过程【2-4】。丝氨酸合成通路（Serine synthesis pathway, SSP）为一碳代谢提供碳骨架，生成甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosyl-L-methionine, SAM）以维持组蛋白甲基化修饰【5】。而代谢酶PCK1是否通过代谢重编程调控组蛋白表观修饰未见相关报道。

表观遗传学修饰是一种不改变DNA序列的基因表达调控方式，其中组蛋白甲基化修饰是一种动态可逆的翻译后修饰，调控基因转录激活或抑制。SAM为组蛋白甲基化修饰提供甲基供体，细胞内SAM丰度的变化直接影响甲基化修饰水平【6】。代谢重编程与表观遗传修饰的交互调控驱动肿瘤等疾病进程，而肝癌中糖异生代谢酶PCK1能否通过影响丝氨酸合成而调控SAM依赖的甲基化修饰有待进一步研究。

2023年5月11日，重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室黄爱龙/唐霓/汪凯团队在Journal of Clinical Investigation在线发表了题为“Gluconeogenic enzyme PCK1 supports S-adenosylmethionine biosynthesis and promotes H3K9me3 modification to suppress hepatocellular carcinoma progression”的研究论文【7】。该研究首次报道了肝癌组织中糖异生关键酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PCK1低表达导致丝氨酸合成途径（SSP）来源的甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成减少，下调致癌基因S100A11启动子区H3K9me3修饰并促进其转录表达，进而激活AKT信号通路、促进肝癌增殖和转移，而补充SAM或干预S100A11可以有效抑制肝癌进程；有助于发展针对肿瘤代谢-表观遗传特征性改变的新的联合治疗策略和思路。

                      论文在线发表截图

为了解析代谢酶PCK1对甲基化修饰的调控，研究人员首先检测了常见的组蛋白甲基化修饰，发现PCK1能够显著上调肝癌细胞组蛋白H3K9me3修饰，并与其代谢酶活性相关。通过代谢组学、同位素示踪、免疫印迹、表型实验等发现PCK1促进丝氨酸合成途径来源的SAM生成，并在甲基转移酶SUV39H1催化下上调H3K9me3修饰，抑制肝癌细胞的增殖与迁移。研究人员采用ChIP-seq、RNA-seq高通量测序联合TCGA数据库分析PCK1敲除细胞中H3K9me3富集和转录水平的差异，筛选出差异基因S100家族钙结合蛋白A11（S100A11）。S100A11通过蛋白-蛋白相互作用结合AKT1分子的PH结构域，促进AKT信号通路激活和肝癌恶性进程。此外，在临床肝癌组织中验证了PCK1低表达、低水平H3K9me3修饰及高表达的S100A11与肝癌恶性进程密切相关；在Pck1条件敲除小鼠肝癌模型中验证了补充SAM或敲除S100A11有效抑制肝癌进程。

本研究解析了代谢酶PCK1介导代谢信号和组蛋白甲基化修饰之间的交互调控，揭示S100A11蛋白通过与AKT1蛋白相互作用激活AKT信号通路的分子机制，并发现补充SAM或干预S100A11在小鼠肝癌模型中具有潜在的抗肿瘤效应。

论文科学假说图

重庆医科大学苟冬梅博士、刘芮博士、单晓群硕士、邓海君助理研究员、陈昶副研究员为该文的并列第一作者。唐霓教授、黄爱龙教授和汪凯副研究员为该文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金区域联合重点项目、重庆英才计划、重庆市科卫联合医学科研重大项目等支持。课题组主要聚焦于代谢酶、关键代谢物与乙肝相关肝癌进展的分子机制研究，近年来在Nat Commun，J Clin Invest，EMBO J，Cell Death differ，STTT等杂志发表多篇研究成果。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/161713

参考文献

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[2]  Tuo L, Xiang J, Pan X, et al. PCK1 Downregulation Promotes TXNRD1 Expression and Hepatoma Cell Growth via the Nrf2/Keap1 Pathway[J]. Frontiers in Oncology, 2018, 8: 611.

[3]  Xiang J, Chen C, Liu R, et al. Gluconeogenic enzyme PCK1 deficiency promotes CHK2 O-GlcNAcylation and hepatocellular carcinoma growth upon glucose deprivation[J]. Journal of Clinical Investigation, 2021, 131(8): e144703.

[4]  Ye Q, Liu Y, Zhang G, et al. Deficiency of gluconeogenic enzyme PCK1 promotes metabolic-associated fatty liver disease through PI3K/AKT/PDGF axis activation in male mice. Nat Commun. 2023;14(1):1402.

[5]  Yu S, Meng S, Xiang M, et al. Phosphoenolpyruvate carboxykinase in cell metabolism: Roles and mechanisms beyond gluconeogenesis[J]. Molecular Metabolism, 2021, 53: 101257.

[6]  Greer E L, Shi Y. Histone methylation: a dynamic mark in health, disease and inheritance[J]. Nature Reviews Genetics, 2012, 13(5): 343–357.

[7] Dongmei Gou, Rui Liu, Xiaoqun Shan, et al. Gluconeogenic enzyme PCK1 supports S-adenosylmethionine biosynthesis and promotes H3K9me3 modification to suppress hepatocellular carcinoma progression [J]. Journal of Clinical Investigation. 2023 May 11: 161713. DOI: 10.1172/JCI161713.