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己糖胺合成途径介导的SAMHD1蛋白O-GlcNAc糖基化修饰促进其抗病毒活性

已有 776 次阅读 2022-9-14 22:26 |系统分类:论文交流

乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球性的公共卫生问题。 HBV感染后可导致慢性持续感染,并可进一步发展成肝纤维化和肝癌。HBV感染的分子致病机制尚未完全阐明,目前认为HBV和宿主的相互作用决定了感染的结局和临床转归。近年来,细胞代谢重编程被认为在免疫系统调控中扮演着重要的角色。近年来,己糖胺生物合成途径(HBP)在宿主抵抗病毒感染的先天免疫中的作用已得到广泛关注[1-2]O-GlcNAc转移酶(O-GlcNAc transferaseOGT)是哺乳动物必需的一种酶,其催化N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)以β-构型的O-糖苷键连接到蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基上。这种蛋白质的单糖修饰(O-GlcNAcylation)参与细胞内的多条信号转导调控,并与多种疾病的发生、发展密切相关。但是HBV感染过程中,HBP/OGT介导的O-GlcNAc糖基化修饰是否参与抗病毒天然免疫转导仍有待研究。

  Theranostics 发表了题为“Hexosamine biosynthetic pathway promotes the antiviral activity of SAMHD1 by enhancing O-GlcNAc transferase-mediated protein O-GlcNAcylation”的论文。作者通过代谢组学、质谱鉴定和免疫沉淀等实验发现HBV感染增强宿主己糖胺生物合成途径,阐述了HBP/OGT介导SAMHD1蛋白O-GlcNAc糖基化修饰促进其抗病毒活性的分子机理。该研究首次鉴定到SAMHD1分子93位的丝氨酸(Ser93)是其O-GlcNAc修饰的关键位点;该修饰能够促进其四聚体形成,从而降低SAMHD1蛋白K48泛素化修饰增强其稳定性,进而提高抗病毒活性[3]

研究团队发现在HBV感染后,宿主细胞葡萄糖转运蛋白1GLUT1)表达显著上调,葡萄糖转运增强;HBP途径关键代谢物尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)、GlcNAcGlcNAc-6-P明显上调;细胞总O-GlcNAc修饰水平明显增加。进一步通过抑制剂或shRNA干预HBP途径或O-GlcNAc修饰关键酶,发现增强O-GlcNAc修饰显著抑制HBV复制;而降低O-GlcNAc修饰则促进HBV复制。质谱鉴分析及免疫共沉淀实验确定了OGT能够与重要的宿主限制因子SAMHD1发生相互作用,其93位的丝氨酸(Ser93)能够发生O-GlcNAc糖基化修饰;该修饰能够增强SAMHD1蛋白的稳定性,并促进其抗HBV活性。

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免疫代谢是一个新兴的研究领域,旨在解析关键代谢途径在免疫系统功能和免疫调节中的重要性。乙肝病毒通过劫持宿主细胞的重要代谢通路,完成病毒复制和包装等完整的生活周期,并建立持续感染状态。HBV感染后引起的代谢改变主要包括糖酵解、TCA代谢流增强,核苷酸和脂质合成增加等。本文聚焦HBV感染后对己糖胺通路(HBP)和其代谢物 UDP-GlcNAc的调控,通过体内外功能学实验和分子机制解析,首次鉴定了宿主限制因子SAMHD1发生O-GlcNAcylation修饰的重要靶点,以及在SAMHD1抗病毒活性中的重要作用,对于阐明病毒感染如何通过代谢重编程调控先天免疫应答的分子机理具有重要的科学意义。

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重庆医科大学胡杰博士、高庆祝博士后、杨泱博士和夏杰副研究员为该文的并列第一作者。黄爱龙教授、唐霓教授和汪凯副教授为该文的共同通讯作者。SAMHD1蛋白的O-GlcNAc修饰位点的鉴定工作,得到了合作单位北京生命科学研究院北京蛋白质组研究中心徐平教授团队的帮助。该研究获得了国家自然科学基金、国家科技重大专项、重庆市科技创新领军人才计划和重庆市高校创新团队等项目资助

 

参考资料:

[1] Li T, Li X, Attri K S, et al. O-GlcNAc Transferase Links Glucose Metabolism to MAVS-Mediated Antiviral Innate Immunity. Cell Host & Microbe. 2018; 24(6):791-803.

[2] Herzog K, Bandiera S, Pernot S, et al. Functional microRNA screen uncovers O-linked N-acetylglucosamine transferase as a host factor modulating hepatitis C virus morphogenesis and infectivity. Gut. 2020; 69(2):380-392

[3] Jie Hu#, Qingzhu Gao#, Yang Yang#, Jie Xia#, Wanjun Zhang, Yao Chen, Zhi Zhou, Lei Chang, Yuan Hu, Hui Zhou, Li Liang, Xiaosong Li, Quanxin Long, Kai Wang*, Ailong Huang*, Ni Tang*, Hexosamine biosynthetic pathway promotes the antiviral activity of SAMHD1 by enhancing O-GlcNAc transferase-mediated protein O-GlcNAcylation. Theranostics, 2020; doi: 10.7150/thno.50230

 




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