武汉大学病毒学国家重点实验室刘实研究组在Nature Communications在线发表了最新研究成果，论文题为“Hepatitis B virus rigs the cellular metabolome to avoid innate immune recognition”。该研究工作揭示了在HBV感染过程中，HBV通过促进葡萄糖糖酵解作用产生乳酸，减弱RIG-I样受体（RLR)-线粒体抗病毒信号蛋白MAVS信号传导，实现免疫逃逸的新机制。

RIG-1样受体（RLRs）是胞质RNA传感器，其通过线粒体抗病毒信号蛋白VISA（也称为Cardif，MAVS和IPS-1）发出信号。MAVS募集并激活TBK1激酶，其进一步磷酸化和激活转录因子IRF3，诱导I型IFN的表达。这项工作发现，HBV感染的早期，会促进信号蛋白Akt与己糖激酶2（HK2）结合并通过磷酸化使之活化，活化的HK2通过与电压依赖性阴离子通道VDAC1和MAVS结合，在线粒体上形成三元复合物。该三元复合物的形成竞争性的影响MAVS与RIG-I结合，进而抑制I型IFN的表达。进一步的研究表明，HBV感染促进糖酵解，诱导乳酸酶将丙酮酸还原转化为乳酸。乳酸直接与MAVS结合，导致MAVS的线粒体定位变化，削弱了MAVS在HBV感染期间聚集，影响RIG-I和MAVS的结合，最终抑制I型IFN的表达。因此，该研究发现HBV感染期间能量代谢对先天免疫的调节的现象，明确了HK2和糖酵解来源的乳酸在HBV的免疫逃逸中具有重要功能。

干扰素-α是目前唯一获准用于乙型肝炎治疗的免疫调节药物。与核苷（酸）类似物（NAs）相比，干扰素的潜在优势包括缺乏耐药性、有限且明确的疗程，以及更高的病毒清除可能性。但往往只有不到30％的慢乙肝患者对干扰素治疗有应答。其主要原因是乙型肝炎病毒（HBV）会形成一套复杂的机制逃脱免疫系统的监控。

葡萄糖代谢（糖代谢）是细胞内能量代谢的最主要方式，而病毒感染诱发免疫反应必然需要能量供给。细胞的糖代谢是否为免疫反应提供能量？糖代谢信号网络是否会与免疫信号网络交互调控？其机制是什么？这些问题成为HBV研究领域一个未曾可知的重要科学问题。这些问题可以从下面这篇武汉大学病毒学国家重点实验室-刘实团队新发表在Nature Communications的论文获得部分回答。

糖代谢是细胞内能量代谢的最主要方式，当病毒感染发生时，免疫细胞会增加对葡萄糖的摄取和利用，以满足其对能量和分子构件的需求。通过葡萄糖转运蛋白运输到胞内后，葡萄糖分子通过糖酵解，即己糖胺生物合成途径（HBP）或戊糖磷酸途径实现生物利用。在糖酵解过程中，葡萄糖会被代谢为丙酮酸，接着通过两种不同的方式进一步代谢：（I）在有氧存在下，丙酮酸由线粒体中的丙酮酸脱氢酶复合物（PDHc）通过三羧酸循环（TCA）处理，生成乙酰辅酶A；（II）在无氧或低氧的情况下，乳酸脱氢酶（LDH）将丙酮酸转化为乳酸。

乳酸过去通常被认为是无生物活性的代谢产物。近年来，随着细胞代谢学研究的进步，乳酸被证明具有细胞调节功能，在肿瘤免疫监视、T辅助细胞分化和巨噬细胞极化中都发挥重要作用。此外，近期一项具有里程碑意义的研究表明，乳酸通过靶向抑制线粒体抗病毒信号蛋白MAVS（也称为Cardif、VISA和IPS-1），被认作RIG-I样受体（RLR)信号传导的天然抑制剂。RLRs是胞质RNA传感器，其通过线粒体抗病毒信号蛋白MAVS发出信号，诱导MAVS在线粒体上形成病毒样的超分子聚集体，进而聚集并激活TBK1激酶，后者进一步磷酸化激活转录因子IRF3，从而诱导I型IFN的表达。

该文研究人员发现，HBV感染会影响细胞内糖代谢途径，在葡萄糖酵解代谢过程中通过增强乳酸脱氢酶（LDH）将丙酮酸转化为乳酸的方式抑制干扰素的表达，进而实现免疫逃逸。

（1）形成HK2/VDAC/MAVS三元复合物。HBV感染过程中，促进Akt与己糖激酶2（HK2）结合并通过磷酸化使之活化，活化的HK2通过与电压依赖性阴离子通道VDAC1和MAVS结合，在线粒体上形成三元复合物，进而减少MAVS与RIG-I的结合，抑制I型IFN的表达（图1）。

图1. HBV通过调控HK抑制RLR信号通路。

（2）形成乳酸/MAVS复合物。进一步的研究表明，HBV感染促进糖酵解，通过乳酸脱氢酶A，将丙酮酸还原转化为乳酸。乳酸直接与MAVS结合，导致MAVS的线粒体定位受损，减少MAVS在HBV感染期间的聚集，阻止RIG-I和MAVS的结合，最终抑制I型IFN的表达（图2）。因此，该研究发现HBV感染期间能量代谢对先天免疫的调节的现象，明确了HK2和糖酵解来源的乳酸在HBV的免疫逃逸中具有重要功能。

图2. HBV通过调控乳酸抑制RLR信号通路。

原文：Li Zhou, Rui He, Peining Fang, Mengqi Li, Haisheng Yu, Qiming Wang, Yi Yu, Fubing Wang, Yi Zhang, Aidong Chen, Nanfang Peng, Yong Lin, Rui Zhang, Mirko Trilling, Ruth Broering, Mengji Lu, Ying Zhu & Shi Liu*. Hepatitis B virus rigs the cellular metabolome to avoid innate immune recognition[J]. Nature Communications, 2021,12, 98. 

https://doi.org/10.1038/s41467-020-20316-8