冠状病毒-宿主免疫互作的全景动态机制与干预策略重大研究计划项目指南(2022年)

　　一、科学目标

　　本重大研究计划以“冠状病毒-宿主免疫互作的全景动态机制与干预策略”为核心科学问题，以冠状病毒特别是新发冠状病毒感染为研究对象，克服既往断面、单尺度、单维度研究的局限性，采用动态、多尺度、多维度的全景研究新范式，通过多学科交叉研究，揭示冠状病毒变异机制、进化趋势和流行规律，阐明冠状病毒变异对致病力、传播力、人群易感性的影响，解析病毒和宿主免疫互作的动态调控网络及其关键节点，阐释免疫保护/免疫损伤的平衡机制及其与不同临床表现的内在联系，发展针对病毒免疫损伤关键节点的靶向治疗手段，结合变异株之间的免疫交叉反应关系，研发特异性免疫防治药物和优效安全的预防疫苗，建立疫苗在人体的保护性免疫的评价方法和指标，揭示群体预存免疫、疫苗接种及流行病学特征，为病毒性传染病的免疫防控提供理论支持和技术储备。培养一批高层次专门人才，提升我国在该领域的创新水平，增强国际竞争力和引领力。

　　二、核心科学问题

　　结合冠状病毒的病原学特征、变异机制和流行规律，阐明冠状病毒-宿主免疫互作机制和免疫防御策略。以冠状病毒免疫应答的启动、维持、消退、记忆产生过程为基础，以冠状病毒免疫保护和免疫损伤机制为核心，围绕病毒和宿主因素、感染与免疫反应的动态演变，阐明感染的发生、演进、相变与不同临床表现及转归的关系，从群体、环境、生态、个体、器官组织、细胞、分子不同尺度揭示冠状病毒感染免疫基本属性，阐明宿主抗冠状病毒感染免疫调控机制，发展免疫干预及监测新策略，建立远期人体针对冠状病毒特异性免疫力精准评估的指标体系，研发针对高传播力、高致病性变异株的疫苗、抗体和药物。

　　三、2022年度资助研究方向

　　根据本重大研究计划总体布局，鼓励申请人采用免疫学和多学科交叉的研究手段，注重临床医学与流行病学、比较医学、药学、数学、信息学、化学、材料学、地球科学等领域的合作。2022年度拟重点资助如下研究方向。

　　（一）病毒变异与感染建立、免疫应答启动和调控的关系。

　　在免疫压力下病毒发生进化、突变、重组，以及病毒感染细胞路径不同等，均直接影响免疫反应的启动与维持过程。针对这一重大问题，揭示冠状病毒变异的机制，解析变异的生物学效应，明确冠状病毒变异对其致病力、传播力、组织嗜性及人群易感性、流行规律的影响；阐明与感染建立相关病毒基因组编码产物的结构特征及生物学功能，病毒复制的生物学过程、关键分子事件及影响复制的关键宿主因子；揭示病毒攻击靶细胞的应激反应特征和作用机理，引发细胞死亡的类型、机制及其生物学效应；阐释病毒变异、感染路径对天然免疫和适应性免疫应答启动的影响和调控机制；针对病毒或宿主RNA或蛋白发现干预靶点，发现特异性或广谱性药物或免疫制剂先导化合物；开展不同人类冠状病毒（包括高致病性冠状病毒、季节性冠状病毒）感染复制及其与宿主免疫互作机制的比较研究，发现共性干预靶点，阐明不同冠状病毒致病性差异的生物学基础。

　　（二）免疫系统感知病毒全景刺激信号、启动免疫应答的机制。

　　采用免疫组学、生物信息学技术，基于疾病动物模型、临床队列等，发现和鉴定病毒激发固有免疫应答的危险信号和获得性免疫应答的抗原表位信号，阐明免疫应答的启动机制，及其与保护性应答和损伤性应答的关系；阐释病毒演化变异过程中或在宿主免疫压力下，所产生的不同病毒亚型是否具有交叉或优势表位、跨种感染潜能及逃避免疫识别的能力。

　　（三）免疫应答的系统性多维度抗病毒免疫保护和记忆机制。

　　基于免疫反应的系统性、多维度和复杂性，阐明抗病毒免疫应答启动后的免疫效应、免疫记忆（特别是T细胞免疫记忆）维持的时相特征及固有免疫和适应性免疫的协同机制；关注呼吸道粘膜免疫的建立、调控及屏障保护作用，病毒感染靶器官的区域免疫反应特征,病毒负向调节免疫应答的“逃逸”机制，特别是变异毒株的免疫逃逸机制，从而揭示免疫保护和免疫记忆维持机制及其关键因素；实时动态呈现病毒感染宿主的免疫应答“全景”过程，发现病毒与免疫细胞、免疫分子间相互作用网络的关键节点。

　　（四）病毒感染诱导的免疫损伤及其动态致病机制。

　　探究免疫保护/免疫损伤平衡的时空特征、关键节点及其调控机制，冠状病毒感染导致T细胞耗竭的机制及其免疫损伤特征;重点揭示病毒感染诱发的损伤性免疫应答的致病机理，阐释临床无症状感染、二次感染、重症感染、较长时间感染（“常阳”病例）等临床表现与转归差异化机制，发现重症预警免疫分子靶标，验证免疫干预新靶点；探索免疫反应与微循环、凝血功能、能量代谢、应激反应、细胞死亡及组织修复之间的内在联系，阐释老年和基础疾病患者等易感人群病毒感染的致病及致死原因；明确冠状病毒感染引起相关后遗症的病理机制；以高度模拟人类病毒感染和病理特征的类器官和动物模型，探究冠状病毒感染导致器官损伤的机制，寻找治疗新靶点。

　　（五）发展疾病监测-诊断-治疗-预防-免疫力评估的新策略新方法。

　　在揭示病毒感染免疫保护、免疫损伤机制基础上，发展群体免疫力流行病学监测新方法；研究环境、生态、气候、人口密度等因素及其相互作用对疾病传播和流行的影响，明确冠状病毒入侵宿主的环境途径和主要影响因素，建立预测模型，指导疫情预警和疫苗精准使用；加强特效药（中药、小分子药物）的研发；发展基于前沿免疫理论和技术指导下的疫苗理性设计新策略，形成精准、快速疫苗研制技术体系，加强针对高传播力、高致病性病毒变异株广谱抗体、通用疫苗的免疫学机理研究及相关技术研发，基于T细胞免疫反应在抗冠状病毒感染中的作用机制研究，寻找高效保守T细胞表位，为新一代T细胞疫苗的研发提供依据；阐明经呼吸道接种疫苗诱导的免疫应答属性及作用机制；建立健康者预存免疫、感染后和疫苗接种后人体免疫应答评价新方法，揭示疫苗保护效力与免疫应答之间的关系，发展疫苗保护性评价指标、免疫学替代指标，指导疫苗快速研发，促进免疫学精准诊断、精准预防和精准治疗。

　  详见： https://nsfc.gov.cn/publish/portal0/tab434/info87036.htm