2022年1月12日，瑞士洛桑联邦理工学院的Douglas Hanahan教授在《Cancer Discovery》杂志上发表了癌症研究领域的年度重磅综述论文：Hallmarks of Cancer: New Dimensions。该综述论文将已建立的癌症标志进一步拓展到了十四种，这些癌症标志的新维度有望促进研究人员更充分地了解癌症发展和恶性进展的机制，并将这些知识应用于肿瘤医学。

  维持增殖信号、逃避生长抑制物、抵抗细胞死亡、实现复制永生、诱导/进入血管、激活侵袭和转移、细胞代谢重编程和免疫逃逸能力。

   "赋能特征（enabling characteristics）"，即肿瘤异常状态的后果，它提供了癌细胞和肿瘤能够采用这些功能特征的手段。因此，赋能特征反映的是获得特征的分子和细胞机制，而不是上述八种能力本身。这两个赋能过程是基因组不稳定性和促肿瘤炎症。

  “Hallmarks of Cancer”是Douglas Hanahan教授(参与)撰写的第3个版本。2000年，麻省理工学院的Robert A. Weinberg教授和Douglas Hanahan教授共同在Cell 杂志上发表了第1版“The Hallmarks of Cancer”。成为Cell 杂志历史上被引用次数最多的综述之一（目前已经超过37581次）。   
  第一版的癌症六大标志特征如下： 

1、自给自足的生长信号（self-sufficiency in growth signals）：如H-RAS致癌基因的激活。

2、对生长抑制信号不敏感（insensitivity to anti-growth signals）：如视网膜母细胞瘤（Rb）基因（肿瘤抑制基因）的缺失。

3、逃避凋亡（evading apoptosis）：如生成IGF因子。

4、无限复制的潜力（limitless replicative potential）：如激活端粒酶。

5、持续的血管生成（sustained angiogenesis）：如生成VEGF诱导物。

6、组织侵袭和转移（tissue invasion & metastasis）：如E-钙黏蛋白的失活。

     十年之后的2011年，两位教授根据十年间对肿瘤研究的最新进展和研究范式的更迭，与时俱进地对原来的6大癌症标志性特征进行了更新和拓展，撰写的“Hallmarks of cancer: the next generation”仍旧发表在Cell 杂志上，目前已被引用超过57064次。

     2011年版在原有的6大标志性特征的基础上增加了4个新的标志性特征，分别是：细胞能量代谢的失控（deregulating cellular energetics），逃避免疫清除（avoiding immune destruction），肿瘤促炎症作用（tumor-promoting inflammation），基因组的不稳定性和突变（genome instability and mutation），并将原有的6大标志性特征概念的内涵和外延进行了一些调整。  新增加的4大标志性特征考虑了肿瘤代谢、肿瘤免疫以及基因组不稳定性在肿瘤发生发展过程中的重要作用。四个新增标志中，前两个被定义为“初现标志”（emerging hallmarks），因为两者的作用还未得到全面的验证；而后两者被定义为“赋能特征”（enabling characteristics），因为正是它们导致了肿瘤异常状态的后果（consequences）。

   细胞能量代谢异常（现在被更广泛地描述为"重塑细胞代谢"）和"逃逸免疫破坏"已被充分验证，可被视为核心集的一部分。 能量代谢的重新编程：已有研究证明，即使在有氧条件下，癌细胞也可通过将其能量代谢主要限制为糖酵解来重编程其葡萄糖代谢，从而重新编程其能量产生，进而形成“有氧糖酵解”状态。肿瘤细胞会主动适应性地改变各种代谢途径的通量，以满足对生物能量和生物合成需求，并减轻肿瘤细胞的氧化应激反应。当代谢产物异常积累时，也可促进肿瘤的发生（如IDH突变型肿瘤）。过去几十年，研究人员揭示了大量维持肿瘤生长的新代谢途径。此外，肿瘤微环境 (TME)中的其他非肿瘤细胞的代谢（包括内皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞），也可以调节肿瘤进展和治疗响应。肿瘤转移是肿瘤致死的主要原因，研究人员一直致力于探究转移细胞如何调控代谢，近些年也做出大量重要发现，为治疗转移的新药研发提供了依据。

    在此前版本（2011年版）的基础上，2022年版的“Hallmarks of Cancer: New Dimensions”引入了4个新的癌症标志性特征（  "开启表型可塑性"、"非突变性表观遗传重编程"、"多态性微生物组"和"衰老细胞"），用以解释恶性肿瘤发生、发展、治疗响应特性的机制。 

    在既有的10大标志性特征的基础上，再度增加了4个特征/维度，分别是：解锁表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）、非突变表观遗传重编程（Non-mutational epigenetic reprogramming）、多态性的微生物组（Polymorphic microbiomes）和衰老细胞（Senescent cells）。 

    非突变表观遗传重编程：DNA不稳定性和突变的使能特征是癌症形成和发病机制的基本组成部分。此外，还有另一种明显独立的基因组重编程模式，该模式涉及基因表达的纯表观遗传调节变化，称为“非突变表观遗传重编程”，其已被确立为介导胚胎发育、分化和器官发生的核心机制。同时，报道指出，涉及表观遗传重编程的只要机制为微环境、表观遗传调控异质性（如：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质可及性及RNA的转录后修饰和翻译）、填充肿瘤微环境的辅助细胞类型。

     除了将细胞的可塑性加入到名单，非突变的表观遗传学重编程和器官/组织微生物组的多态性变化可能会被纳入为决定性因素——即作为赋能特征，也就是说这些特征跟肿瘤促进性炎症一样（本身与微生物组有部分相互联系），这种标致能力是获取而来的，而不是表现出上述致癌驱动因素的突变和其他畸变。值得注意的是，尽管这些标志各自独立，但在实际肿瘤发生发展调控的各个方面仍部分交互关联。

 原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1059    

参考文献：

1. Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. The Hallmarks of Cancer. Cell. 2000; 100(1): 57-70. 

2. Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 2011; 144(5): 646-674. 

3. Douglas Hanahan. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022; 12: 31-46.