博文
痴呆临床评估、实验室/影像检查(加拿大共识会议CCCDTD2007介绍)
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综述
痴呆的诊断与治疗：2．诊断
霍华德•H·费尔德曼（Howard H. Feldman） 医学博士 | 克劳迪娅•雅科瓦（Claudia Jacova） 哲学博士 |
阿兰•罗比拉德（Alain Robillard） 医学博士 | 安吉丽丝•加西亚（Angeles Garcia）医学博士哲学博士 |
蒂芙尼•周（Tiffany Chow） 医学博士 | 迈克尔•博瑞（Michael Borrie） 医学士化学士 |
海曼•席佩尔（Hyman M. Schipper）医学博士哲学博士 | 默文•布莱尔（Mervin Blair） 理学士 |
安德鲁•克尔特斯（Andrew Kertesz） 医学博士 | 霍华德•切特柯夫（Howard Chertkow） 医学博士 |
不列颠哥伦比亚省温哥华市不列颠哥伦比亚大学，医学院神经病学系、及不列颠哥伦比亚大学医院阿尔茨海默病及相关疾病门诊（费尔德曼，雅科瓦）；魁北克省蒙特利尔市蒙特利尔大学及纳芙-罗斯蒙医院（罗比拉德）；安大略省金斯敦市女王大学，医学系（加西亚）；安大略省多伦多市贝加斯老年医学护理中心罗特曼研究所（周）；安大略省伦敦市西安大略大学，医学系老年医学专业、及圣约瑟夫卫生保健中心帕克伍德医院（博瑞）；魁北克省蒙特利尔市麦克吉尔大学，神经病学神经外科学和医学系、及莫蒂默•B•戴维斯爵士-犹太人总医院（席佩尔，切特柯夫）；安大略省伦敦市西安大略大学临床神经科学系（布莱尔，克尔特斯） 本专辑基于加拿大第3届痴呆的诊断与治疗共识会议（CCCDTD）的建议 专辑编辑：霍华德•切特柯夫医学博士，魁北克省蒙特利尔市麦克吉尔大学神经病学系，戴维斯夫人研究所布卢姆菲尔德衰老研究中心，莫蒂默•B•戴维斯爵士-犹太人总医院。 |
摘要
背景：目前可通过临床评估、认知筛查、基础实验室检查和结构影像学检查，对痴呆予以较准确的诊断。大量辅助技术也有助于痴呆诊断，但如作为家庭医师的检查手段，这些技术的作用仍未有定论。基于2006年加拿大第3届痴呆的诊断与治疗共识会议（CCCDTD）的建议，本文提出痴呆诊断的医师实践指南。
方法：通过系统文献检索，采用限定的标准，对各项研究作出选择并评定质量，经过清晰而透明的决策过程，制定循证指南。选取发表于1996年1月至2005年12月间有关痴呆诊断关键问题的研究。证据分级强度采用加拿大预防保健特别工作组（CanadianTask Force on Preventive Health Care）的标准。
结果：与痴呆诊断相关的1591篇文献中，1095篇符合纳入标准；620篇认定为质量充分或尚可。综合这些研究证据后，制定32项痴呆诊断的建议。大多数痴呆类型均有相应诊断标准，标准的诊断性评估应由家庭医师进行多次的访视，其中涉及到临床病史（包括患者和照料者）、体格检查和简易认知测试，并推荐进行一系列核心实验室检查。在选择性病例中排除可治性痴呆和纳入伴脑血管病痴呆时，推荐采用CT或磁共振成像（MRI）等结构影像学技术，而推荐常规应用功能影像学、生物标志物测定或神经心理学测试的证据尚不足。
解释：痴呆诊断仍为基于病史、体格检查和简易认知测试的临床综合性诊断。并推荐部分核心实验室检查。建议结构神经影像学应用于选择性病例，而包括功能性神经影像学、神经心理学测试和生物标记物测定等在内的其他诊断技术均具应用前景，但不推荐家庭医师常规应用。
Une versionfrançaise de ce résumé est disponible à l'adresse www.cmaj.ca/cgi/content/full/178/7/825/DC1
Diagnosis and treatment of dementia: 2. Diagnosis.CMAJ. 2008 Mar 25;178(7):825-36. doi: 10.1503/cmaj.070798.
模拟病例
E女士72岁，记忆显著进行性下降3年，由其女儿和丈夫陪同前来就诊。患者母语为英语，学士学位。既往病史包括高血压、吸烟史20包年，近期有短暂性脑缺血发作（TIA），家属反映E女士目前无法处理储蓄事项，开车时迷路，独自一人在家时日渐焦虑，其丈夫担心其可能存在抑郁，但补充说患者母亲在80岁时出现痴呆。患者体格检查为阴性，仅认知功能下降，包括日期和星期失定向，MMSE得分为24分（满分30分）。失分点有时空定向、短期回忆和物体命名。E女士的女儿欲了解其母亲是否罹患AD。
应进一步进行哪些诊断项目以利确诊？
框1：关于痴呆诊断的建议* 简易认知测试 n 针对痴呆与正常状态间的鉴别，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）2、DemTect3、7分钟筛查量表（7MS）4、全科医师认知评定量表（GPCOG）5、行为神经病学评定量表（BNA）-短表6等同类别简易认知测试较MMSE会更准确，但其中孰优孰劣的证据不足[推荐强度B，证据水平2；新建议]。 n 尚未研制出用于痴呆各亚型之间鉴别诊断的简易认知测试，故目前的简易认知测试不应用于这一目的[推荐强度D，证据水平2；新建议]。 临床诊断 n 痴呆诊断仍为临床诊断。保留现行痴呆诊断标准的证据充分7[推荐强度A，证据水平2；新建议）。 n 采用美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究所－阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）标准†，作出可能AD和很可能AD临床诊断仍具有较高敏感性，但特异性较低。推荐继续采用NINCDS-ADRDA标准[推荐强度A，证据水平1；新建议]。 n 如临床表现为某种记忆损害，诊断为“轻度”AD具有较高特异性[推荐强度B，证据水平1；新建议]。 实验室检查 n 对于所有临床表现为AD典型认知症状的患者，为排除慢性代谢性脑病所致的慢性意识模糊和记忆下降，应进行全套基础实验室检查[推荐强度B，证据水平3；未修改建议]： —全血细胞计数（排除贫血） —促甲状腺激素（TSH，排除甲状腺功能低下） —血清电解质（排除低钠血症） —血清钙（排除高钙血症） —空腹血糖（排除高糖血症） n 推荐对所有可疑痴呆或认知衰退老年人测定血清维生素B12（Vit B12）水平[推荐强度B，证据水平2；新建议]。 n Vit B12低水平的老年人应采用Vit B12治疗（口服或非口服方式），因其可潜在改善认知功能。Vit B12低水平对多脏器有不良影响，包括认知方面[推荐强度B，证据水平2；新建议]。 n 在加拿大，老年人血清叶酸或红细胞叶酸测定为选择性项目，对于有腹腔疾病、膳食不足或其他阻碍谷物摄入病症的患者，可保留此项测定[推荐强度E，证据水平2；新建议]。 n 在可疑痴呆或认知衰退老人中，目前推荐测定血清同型半胱氨酸（tHcy）水平的支持证据尚不足[推荐强度C，证据水平3；新建议]。 n 目前，治疗血清tHcy水平升高以改善认知的证据不足[推荐强度C，证据水平3；新建议]。 n 为诊断AD不推荐进行APO E基因型等检测，因阳性预测值和阴性预测值均偏低[推荐强度E，证据水平2；新建议]。 |
这一假设病例显示的是轻度痴呆诊断中常见的一系列情况。认知损害和痴呆可见于约20%的老年人，一致被列为老年人关注的前3类病症之一1。准确诊断痴呆对家庭医师和专科医生来说都是一项挑战。加拿大家庭医师应培养痴呆诊断的能力，5项理由如下：①以记忆问题主诉就诊于家庭医师的患者越来越多1。②目前在加拿大实施的老年医学和神经病学服务计划的前提，是设想有家庭医师大量承担痴呆的诊断。③仍会有少量可治性病症表现为记忆下降，故不能漏诊。④早期诊断痴呆有利于家庭制定有效的计划。⑤AD目前仍是对症治疗，血管性痴呆（VaD）和额颞叶痴呆（FTD）等其他类型，还需要替代性方法，未来有可能针对不同痴呆诊断，出现越来越多特异性疗法。而准确诊断是最优治疗的先决条件。
十年来，针对不同诊法的功效和适用范围，已经有大量研究，由此也就开发出了更好的AD筛查工具和更具特异性的（且常是昂贵的）诊断手段。尽管大量新方法经主流媒体得以广泛传播，但引发混乱的情况在于，要保证在家庭医师中广泛应用，需确定哪些是经验证的、可靠的、适用的和廉价的方法。
本文中提出了痴呆诊断的医师实践指南。本指南是基于加拿大第3次痴呆诊断与治疗共识会议（CCCDTD）的循证建议。关于该建议产生过程，本专辑首篇文章已有描述1，并见于本文在线附录（http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/178/7/825/DC2）。已出版的背景文章中提供了循证综述的细节，本建议即基于此8-13。
诊断方法
痴呆诊断过程从理论上讲大致为三个重要部分，即临床诊断、寻找合理病因、鉴别可治性并发病症和其他危险因素（如脑血管病程度等）。为使患者符合确切的标准，诊断过程应包括6项主要步骤，即采集患者病史、与照料者或家属会谈、体格检查、简易认知测试、基础实验室检查及结构影像学检查。在确诊同时，应与患者及其家属当面讨论检查结果、诊断情况及其意义。就实际情况来讲，诊断过程少有“加急进行的”，这些步骤最好在几周内以重复家庭访视的形式进行。应提醒家属这一重要过程需要耗费时间和精力。如评估期限延长，多数省份有此项目的账号代码，允许提供足够评估酬金。在以下章节，将详细列出这些步骤，并讨论其他辅助诊断方法，特别是功能影像学，神经心理学测试和血液、脑脊液生物标志物测试。后三种诊断方法通常仅限于专科治疗，但常有家属向家庭医师询问与AD有关的最新方法。
框1：关于痴呆诊断的推荐*（续） 神经影像学（CT和MRI） n 符合下列一项或多项条件者，推荐进行头部CT扫描[推荐强度B，证据水平3；未修改建议]： —年龄<60岁 —迅速（如1-2个月内）且难以解释的认知或功能下降 —痴呆病程短（<2年） —近期强烈的头部外伤 —难以解释的神经系统症状（如新发严重头痛或痫样发作） —恶性肿瘤史（尤其是脑转移型） —应用抗凝药物或出血性疾病史 —痴呆早期出现尿失禁和步态障碍史（可见于正常颅压脑积水） —任何新的定位体征（如偏瘫或巴宾斯基征） —不常见或非典型认知症状或表现（如进行性失语） —步态紊乱 n 应用结构性神经影像学（CT和MRI）检查，排除可影响患者处理的伴发脑血管病（CVD）的支持证据尚可[推荐强度B，证据水平2；新建议]。 神经心理学测试 n 目前，痴呆诊断和鉴别诊断为临床综合确定。单一采用神经心理学测试达不到上述目标，应在临床机构中有选择地采用[推荐强度B，证据水平2；新建议]。 n 神经心理学测试可辅助用于： —区分正常衰老、轻度认知损害（MCI）（或称非痴呆的认知损害[CIND]）和早期痴呆[推荐强度B，证据水平2；新建议]； —确定由MCI或CIND进展至痴呆或AD的风险[推荐强度B，证据水平2；新建议]； —确定痴呆及其他认知损害症状的鉴别诊断[推荐强度B，证据水平2；新建议]； *基于2006年3月召开的加拿大第3届CCCDTD的建议。 †美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究所－阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）标准详见框4。 |
临床评估
在阐明变性性痴呆的分子遗传学、病理生理学和神经化学等基础神经科学层面，已经取得了巨大进步。但痴呆仍为诊所进行的临床诊断，包括向患者获取病史，向知情人获取侧面病史，以及体格检查，还要再补充认知测试。这些要素对发现痴呆的敏感性依痴呆程度有强烈变异，发现极轻度痴呆较之中度痴呆难度更大。
患者病史
病史采集应重点了解疾病发病情况（AD进展缓慢、发病隐袭，VaD呈阶梯式进展），及与血管事件（如卒中）的关系，应评估痴呆其它病因（如酒精滥用、肾衰竭）。血管性危险因素，包括高血压、糖尿病、吸烟史、（卒中和脂质水平）家族史，均应查明。而其他危险因素（如痴呆家族史，或多次头部外伤）和保护因素（如高学历）也应查明。
家属面谈
在患者不在场的情况下，单独向照料者或家庭成员采集病史是必不可少的。应查明患者记忆问题与此前功能水平变化是否一致。额颞叶痴呆典型表现为，早期人格改变，患者几乎终将丧失记录和报告能力。患者在场时，家属常不会提及“矛盾行为”或功能损害，而应直接评估功能损害，并记录显著的损害。这就要求询问照料者或家属关于患者进食、如厕等日常生活活动能力（ADL）的表现。在痴呆早期，功能损害更常见于较高级功能，诸如储蓄这类处理复杂财务事项的能力、乘坐公交车或开车的能力，以及对兴趣爱好的正常关注，或学习使用新机器设备的能力14。此种面谈也是了解家庭支持体系和社会联系的机会，而这在将来的患者管理中将会证明是至必不可少的。家庭面谈常可安排为这种单独访视。
表1：辅助痴呆诊断的简易认知筛查测试 | ||||||
测试项目 | 检测认知域 | 操作时间（分） | 评分范围 | 适用样本人群 | 准确度估计值 | 评价 |
简易智能状态检查（MMSE） | 记忆（即刻回忆）、定向、注意、语言、视空间、运用 | 10-15 | 0-30 | 社区及门诊样本：痴呆患者与正常对照 | 敏感度44%-100%16 特异度46%-100%16 | 广泛应用于研究和临床机构，但发现MCI的敏感性差 |
简易智能状态检查修订版（3MSE） | 记忆（即刻及延迟回忆）、定向、注意、语言、视空间、运用 | 20-25 | 0-100 | 社区大样本样本：AD患者或正常对照 | 曲线下面积0.9317 | 广泛应用于研究和临床机构，但发现MCI的敏感性差 |
画钟试验（CDT） | 执行功能、视空间 | 5-10 | 0-4至0-20* | 门诊研究样本：痴呆患者与无痴呆患者 | 敏感度20%-60%18 特异度60%-93%18 | 广泛应用于研究和临床机构，但发现MCI的敏感性差 |
蒙特利尔认知评估量表（MoCA） | 记忆（即刻及延迟回忆）、定向、注意、执行功能、语言、视空间 | 15-25 | 0-30 | 门诊样本：AD患者与正常对照 | 敏感度100%2 特异度87%2 | 发现AD和MCI优于MMSE |
DemTect | 记忆（即刻及延迟回忆）、注意、执行功能、语言 | 10-20 | 0-18 | 门诊样本： 1．AD患者与正常对照 2．AD患者与MCI患者 | 1．敏感度100% 特异度92%3 2．敏感度85% 特异度81%3 | 发现AD和MCI优于MMSE；鉴别AD和MCI |
7分钟筛查量表（7MS） | 记忆（即刻及延迟回忆）、定向、语言、视空间 | 10-15 | —† | 门诊及社区样本：AD患者与正常对照 | 敏感度92%4 特异度96%4 | 发现轻度AD优于MMSE；适用于初级保健机构 |
全科医师认知评定量表（GPCOG） | 记忆（即刻及延迟回忆）、定向、语言、视空间、日常生活活动能力（ADL） | 5-10 | 0-15 | 家庭医师门诊样本：痴呆患者与无痴呆患者 | 敏感度82%-85%5 特异度83%-86%5 | 敏感型和特异性优于MMSE；经研制适用于家庭医师；需要知情者 |
行为神经病学评定量表（BNA）-短表 | 记忆（即刻及延迟回忆）、定向、注意、执行功能、语言、视空间 | 20-30 | 0-114 | 门诊样本：痴呆患者与正常对照 | 敏感度93%6 特异度93%6 | 发现痴呆优于MMSE |
*存在多种评分方法，有不同评分范围。 †分项测试评分输入一定的算法后，得出痴呆可能性。 | ||||||
体格检查
体格检查过程中，医师应特别注意卒中的潜在体征（包括反射亢进、伸肌足跖反射、额叶步态失用、假性球麻痹等）。据估计，小血管缺血性脑血管病所见并伴老年斑和神经原纤维缠结，可增加痴呆危险20倍15。
简易认知测试
所有患者均应通过认知功能测试以判定痴呆。简易认知测试用于确定记忆和认知缺损的存在及其整体严重程度，适合向初级保健医师和专科医师推荐。这种测试已成为医学各专业交流痴呆保健的通行术语。进行这些测试时要综合考虑操作时间简短的实际需求，以及可靠记录认知域损害的重要性，这是临床诊断痴呆所必需的。就其本质来说，所有认知测试的敏感性和特异性都不及神经心理测试，只是较专业测试更快更可及而已。
简易智能状态检查（MMSE）19仍是最广泛使用的工具，对区别认知正常与中度痴呆有高度敏感性和特异性，且较少需要培训，10分钟即可完成，在医学界接受度高。较粗略的划分标准分别为轻度痴呆（18-26分）、中度痴呆（10-18），重度痴呆（0-9分）。某些临床试验中仅纳入MMSE<24分患者16。MMSE>24分，在鉴别轻度痴呆就缺乏敏感性，故需其他评定方法。MMSE重点评估的认知域包括记忆、注意、构造和定向等，而MMSE修订版（3MSE）则扩展增加了延迟回忆项目20，故已在加拿大的临床和科研机构中广泛应用。
画钟试验可评估整体的额叶执行功能及视空间能力，操作历时5-10分钟，临床上应用广泛（图1）22。与MMSE类似，画钟试验对诊断早期或轻度痴呆缺乏敏感性18。
非痴呆 |
| 阿尔茨海默病 | 画钟试验评分标准 画钟试验采用评分标准由弗里德曼（Freedman）和同事描述21。图画评定共分15项，每项1分。标准如下： （1）可接受的圆环形； （2）图画非过小、过大或重复； （3）仅标示全部1-12数字； （4）数字为阿拉伯数字； （5）数字顺序正确； （6）标示数字时未旋转纸面； （7）数字位置正确； （8）所有数字在表盘内； （9）指针相交于钟面中心； （10）时钟有2个指针； （11）时针指向正确； （12）分针指向正确； （13）分针长于时针； （14）无多余标记； （15）指针相交或两端点距离在1.27厘米之内。 编者注：印刷版中原始列表已替换为以上信息。 |
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画钟试验评分15/15 （MMSE评分30/30） |
| 画钟试验评分11/15 （MMSE评分21/30） | |
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| n1-12数字错误（-1分） n时针、分针指向错误（-2分） n数字位置错误（-1分） | |
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阿尔茨海默病 |
| 可疑额颞叶痴呆 | |
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画钟试验评分8/15 （MMSE评分25/30） |
| 画钟试验评分3/15 （MMSE评分25/30） | |
n数字位置错误（-1分） n时针、分针指向错误（-2分） n只画1个指针（-4分） |
| n无表盘（-2分） n多余标记（-1分） n时针、分针指向错误（-2分） n数字顺序或位置错误，或在表盘外（-3分） n时钟无中心或指针、指针未相交，或时针分钟长度无法比较（-4分） | |
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图1：无痴呆患者、AD患者和可疑FTD患者的画钟试验及评分。嘱患者画一钟面，并标示所有数字，显示时间为10:10。患者评分标准的列表仅见于本文印刷版，并复制自弗里德曼（Freedman）等21。 | |||
新开发测试的敏感性得以提高，其中值得提及的有蒙特利尔认知评估量表（MoCA）2、DemTect3、7分钟筛查量表（7MS）4、全科医师认知评估量表（GPCOG）5和行为神经病学评估量表（BNA）短表6。在鉴别正常认知与痴呆、特别是极早期痴呆方面，上述测试较MMSE更准确2-6。GPCOG操作历时5-10分钟5，在澳大利亚家庭医生中使用，其他测试操作历时约10分钟或以上，多用于专科门诊或人群研究，并用于多认知域的评估。这种覆盖范围使得能够在异质人群中更准确地发现痴呆，但尚待证实。虽然对这些测验细节的考虑超出了本综述范围，对神经心理学测试和简易认知测试感兴趣的读者，可以参考雅科瓦（Jacova）和其同事3撰写的背景文章（参见文末编者按中如何获得副本的信息）。这些简易认知测试孰优孰劣，尚无清晰认识。在这方面，建议医师最好能熟悉并掌握其中某项测试，并在痴呆诊断中常规应用。
患者是否符合痴呆标准
到评估这一环节，医师已经收集了充分信息来确定患者是否符合痴呆临床标准（框2）。良好证据显示痴呆诊断标准适宜于床边进行。已经良好验证的《精神疾病诊断与统计手册》第3版修订本（DSM-III-R）23和《精神疾病诊断与统计手册》第4版修订本（DSM-Ⅳ-TR）7形成了加拿大最广泛应用的诊断框架。客观的记忆和认知功能测试是这些诊断标准的应用基础。
痴呆诊断标准面临的挑战也不容低估，某些轻度痴呆患者可靠显示客观的认知和记忆损害存在一定困难，某些非痴呆个体MMSE评分可低于正常，而只有低于20分才是痴呆特异性证据24。相反情况是，MMSE高于26分也可能为痴呆25。再者，MMSE评分在本次检测和下次检测之间会有数分的波动，语言障碍、高龄和低教育水平都可能造成结果混杂并导致假性数据。更简单的测试，如画钟试验也有同样问题。尚无一种测试是最佳的，即没有任何简易认知测试可用于鉴别不同类型痴呆，也无法就此做出任何推荐26。而通常最佳推荐就是将某项测试在多个时间点重复使用，并历时数月，可望提供可信的认知损害证据。而记录功能损害也是一大难题，如患者在发病前就存在活动受限，那么要记录数年中可靠的功能下降确有困难。
框2：痴呆诊断标准 已存在获得性记忆损害的表现，伴如下至少一个认知域的损害： n 执行功能（如抽象思维、推理、判断） n 语言（表达或接受） n 运用（运动序列学习） n 感知（识别物体、人面或其他感觉信息） 认知损害程度影响工作、日常社会活动或与他人关系。 来源：《精神疾病诊断与统计手册》第4版修订本（DSM-Ⅳ-TR）7 |
鉴别诊断
确诊痴呆后，应确定其特异性病因，这就有赖于临床评估、实验室检查和结构影像学检查（以下两节中有详细讨论）。考虑变性性痴呆诊断时，要重视排除谵妄状态（即短暂的、通常可逆的急性意识模糊状态），其典型临床表现为注意损害和意识水平波动。谵妄是可增加病死率的急症，在考虑鉴别诊断时须特别重视27-29。建议尽快检查和处理可治病症，尽管痴呆患者亦有发生谵妄风险，但如患者处于谵妄状态时，不应将痴呆确定为初始诊断。框3中列出了谵妄的常见危险因素和易患因素30。
过去，抑郁及所致假性痴呆的促进作用曾受到相当重视31。现在则认为，一定程度的抑郁症状，如焦虑和淡漠常为AD前驱症状和伴发症状32，33。询问患者、家属或照料者，了解患者的植物神经症状，包括睡眠、食欲和体重紊乱，有必要深入讨论抑郁诊断可能性和治疗需求。要详查的重要症状包括内疚感、缺少娱乐活动愉悦及自杀意图。
框3：谵妄的常见危险因素和促发因素 危险因素 n 年龄≥65岁 n 男性 n 认知受损（痴呆、认知损害、谵妄史、抑郁） n 功能损害状态（功能依赖、制动、活动水平低、跌倒史） n 感觉受损（视觉或听觉） n 营养缺乏状态（脱水、营养不良） n 药物（多药合用、精神活性药物、抗胆碱能药物、酒精滥用） n 合并症（严重疾病、多种共存疾病、慢性肝肾疾病、卒中史、神经系统疾病、代谢性疾病、骨折或外伤、疾病终点、HIV感染） 促发因素 n 药物（镇静药、催眠药、抗胆碱能药、多药合用、禁酒或撤药） n 原发性神经系统疾病（卒中、颅内出血、脊髓炎或脑炎） n 并发疾病 n 外科手术（整形外科、心脏外科、其他） n 环境（入住ICU、躯体约束、膀胱导管、疼痛、情绪应激、长期睡眠剥夺） 改编自罗耶（lnouye）30。 |
在加拿大到痴呆门诊就诊的痴呆类型如表2所示34。其中临床诊断为AD的病例占绝大多数，可单发或与其他疾病（如脑血管病、帕金森病或路易体病）伴发。脑老化常见多种病理表现，特别是越来越多的意见认为，老年斑和神经原纤维缠结常与脑血管损伤并存35。
在AD的临床诊断标准方面，NINCDS-ADRDA标准（框4）已在临床上广泛采用，并经神经病理学的证实36，37。
框5中简述了非AD痴呆的关键特征。
实验室检查
实验室检查和CT、MRI等结构影像学检查的首要作用是排除导致记忆下降的少见可治性疾病，如肾衰竭、脑肿瘤、正常压力脑积水及硬膜下出血，近期发现可治性痴呆占痴呆病例不足1%38。上次痴呆诊断与治疗共识会议上，经综述最佳证据得出了实验室检查的指导意见39。建议在所有患者中进行的基础性检查包括全血细胞计数、促甲状腺激素、血清钙、电解质和空腹血糖。基于患者现病史、认知及体格检查结果，推荐选择性应用其他实验室检查，包括血清维生素B12、叶酸、梅毒血浆反应素快速筛查、以及HIV抗体。
目前针对核心实验室检查的建议中，仅对测定血清维生素B12才有所变化，推荐对该项测定适用于所有怀疑痴呆或认知损害的老年人（框1）。推荐测定红细胞叶酸或血清叶酸的证据不足。在1998年加拿大引进了叶酸强化的谷物产品后，已罕见叶酸缺乏症，仅对于有膳食不足、腹腔疾病和其他阻碍谷类摄入病症的患者中推荐使用。同型半胱氨酸测定是近期关注的重点，流行病学研究提示，其水平升高可能是AD和VaD危险因素，但推荐测定同型半胱氨酸或治疗同型半胱氨酸升高的证据不足。不推荐基因测试包括载脂蛋白E（APOE）基因筛查。
表2：加拿大痴呆门诊患者痴呆类型 | |
痴呆类型 | 患者百分比（%） |
阿尔茨海默病 | 47.2 |
阿尔茨海默病混合型 | 27.5 |
其他混合型 | 6.3 |
血管性痴呆 | 8.7 |
额颞叶痴呆 | 5.4 |
帕金森病痴呆或路易体痴呆 | 2.5 |
无法分类 | 1.8 |
其他 | 0.7 |
来源：费尔德曼（Feldman）等34。 | |
神经影像学（CT和MRI）
应用CT和MRI等神经影像学技术可对脑萎缩结构特征予以细致测定，特别要注意内侧颞叶，在AD早期即可见萎缩（图2）。另外，神经影像学检查可排除神经外科损害，包括肿瘤、硬膜下出血、脑积水等。上次针对CT扫描的建议未作改变41（框1），仍推荐选择性应用CT作为痴呆检查的一部分。
附加应用CT或MRI以确定并存脑血管病的证据尚可。目前已获数据尚不能明确CT或MRI各自的适用指证。
附加诊断方法
功能神经影像学
除了CT和MRI等影像学技术可显示大脑结构之外，还有技术手段可显示脑组织功能，并显示在体的脑活动。这些技术近年来取得了长足的进步。功能神经影像学类型包括F-脱氧葡萄糖-正电子发射断层成像（FDG-PET）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、功能磁共振成像（fMRI）和磁共振波谱成像（MRS），其中SPECT应用广泛，而MRS只在少数科研单位使用。这些技术均不推荐用于痴呆常规诊断，但PET和SPECT可辅助专科医师诊断早期可疑痴呆，或鉴别FTD和AD的证据尚可。
神经心理学检测
框4：AD诊断的NINCDS-ADRDA标准 n 经临床诊断和认知测试确诊为痴呆 n 记忆和其他认知功能进行性恶化 n 无意识紊乱 n 无可致进行性认知下降的全身疾病或其他脑部疾病 n 支持性特征 —行为方式的改变 —类似疾病家族史，尤其是经神经病理学证实 n 排除或不符合AD的特征： —突然起病 —局灶性神经系统表现，包括偏瘫、感觉下降、视野缺损、协调不能 —早期表现步态障碍或痫样发作 经同意改编自麦克汉（McKhann）等36。 |
除了进行简易认知测试，在很多单位均对转诊患者采用了神经心理学检查，但此检查只在临床单位选择性应用42（框1）。常规神经心理学测试需时2-4个小时，费用约600-1500加元，通常不列入各省的政府保险计划。在医院中，进行神经心理学检查需要长时间等待，也限制了其在痴呆常规诊断中的应用。痴呆诊断和鉴别诊断仍为综合性临床过程，神经心理学检查仅提供支持性证据。然而，神经心理学检查可对一系列广泛认知域提供细致的、标准化的评定。结合专家解释，适用于区别早期或轻度痴呆、MCI或CIND以及认知功能正常43-45。神经心理学检测明确记录各认知域异常的敏感性高于简易认知测试（MCI和CIND这一主题将在本专辑下一篇文章中深入讨论）。
有证据显示，神经心理学检测有助于确定有风险人群未来发生痴呆的可能性46。神经心理学检测可显示出对不同类型痴呆区别功效的差异，例如，有研究提示FTD较AD更容易被发现47-49。从这个角度来讲，通过神经心理学检测发现损害，较简易认知测验具有更高特异性。
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图2：T1加权冠状MRI扫描显示广泛的海马萎缩（箭头）。各标志点基于切尔顿斯（Scheltens）和同事制定的内侧颞叶萎缩视觉评分量表40。 |
生物标志物测定
疾病生物标志物可定义为患者体内成分可测量的变化，并可提示为某种疾病。如能成功开发AD标志物以区别AD、正常衰老及其他痴呆，则将成为重大进展。尽管在这一方向上有了明确进展，但目前尚无理想的生物标志物。必然导致早发型家族性AD的遗传因素较为罕见50，并且在大量散发性AD中并不起作用。在研究中领先的生化标志物有脑脊液Aβ1-4251，总tau52、p-tau蛋白53-55。早发型AD的Aβ1-42降低和p-tau升高是目前最准确和可重复的标志物51，53-55。只是这些检查需要腰椎穿刺，这些标志物的实验室检查在加拿大尚未开展。目前，脑脊液检查适用于专科医师鉴别额叶变异性AD和额颞叶痴呆。如有可能，检测生物标志物应在商业或学术机构进行，具备可追溯的记录，以便产生高质量可重复的数据。
知识差距
本文中已提及目前的几处知识差距。必须认识到，强调以临床评估为中心，是要使临床确诊是基于病史而非经验性判断。例如，痴呆中显示的日常功能的重要性，很大程度上是倾向于从精神病学诊断角度来强调有无功能损害。目前缺乏相关证据来判断，以上提及的痴呆定义是否优于其他定义，或者关于认知域的定义是否最佳的。并不确切了解何种简易认知测试精确度最高，画钟试验中又应推荐何种评分方法。比如，两年一次的访视中采用耗时较短的测试（如画钟试验），是否优于首次访视时采用耗时较长的测试（如MMSE）？而认知测试采用不同方法最终有何影响也不得而知。在全科实践中，如未进行神经影像学检查，会在多大程度上导致可逆性痴呆漏诊——仅有的数据也是来自某三级保健记忆门诊的回顾性研究56。关于辅助诊断（神经心理学检测、功能影像学检查和生物标志物测定），尚缺乏优良的、大量度的费用与获益分析研究，以充分判断其广泛适用性。fMRI在各单位存在变异，而要发挥其诊断功效，专业技能57，58和技术标准化都不可或缺。
框5：非AD痴呆的关键特征 额颞叶痴呆（FTD） n 发病年龄早于AD n 如下任一种标志性特征： —突出的行为改变（如社会行为异常、脱抑制、持续动作和情感淡漠） —突出的语言损害（进行性非流利性失语或语义性失语，伴词义和理解的分离） 路易体痴呆（DLB）或帕金森病痴呆（PDD） n 痴呆和帕金森病临床症状相当程度的重叠 n PDD原发性帕金森病（PD）早发于痴呆≥1年，DLB为认知及行为障碍与帕金森样症状同时出现 n 神经精神症状包括视幻觉和病程中症状波动 血管性痴呆（VaD） n 特征性的阶梯式演变，也可起病隐袭 n 认知症状为标志性的执行紊乱综合征 n 疾病早期可见局灶性神经系统症状 |
这些知识差距中可能最重要的是，已知的诊断方法与家庭医师实践之间的巨大鸿沟。在加拿大，不足25%的AD病例得以诊断和治疗59，60，这意味着这些诊断方法并未普及。家庭医师实践中痴呆诊断的主要阻碍有：①诊断流程的复杂性；②医师对认知筛查不熟悉；③耗费时间（诊断过程要多次访视方可完成）；④对付出必要精力方能准确诊断痴呆的信心不足。要对医师进行教育，破除这些阻碍，也希望本文能够鼓励家庭医师进一步常规性应用这一诊断过程。
病例回顾
E女士主诉为记忆问题，并经家属证实。还有其丈夫的侧面信息，提供了认知进行性下降的确切病史证据，提示其损害程度已经影响到社会功能和ADL。家庭医师进行的MMSE检查作为客观的简易认知测试，评分也与目前的记忆损害（如测试物体学习受损，以及时空失定向）相符合。尚有轻度语言功能损害（命名障碍）。日常生活中存在执行功能损害的证据（无法处理储蓄事项），以及空间失定向（驾驶迷路）。综上所述，M女士符合痴呆的临床定义。
下一步是确定E女士的痴呆原因，医师要做的是一系列推理排除工作。首先是无谵妄的证据，而抑郁症状和焦虑等症还要进一步查明其程度及与认知损害的关系。但从目前已知信息来看，可造成混杂的重性抑郁和原发性焦虑障碍的可能性不存在。医师回顾了E女士的用药史，特别留意了精神药物使用情况，包括镇静催眠药、抗精神病药和抗抑郁药，以及有潜在抗胆碱能特性的药物，均未发现这些混杂病症。
继续寻找痴呆病因时，医师注意到患者有TIA病史，考虑到脑血管成分对痴呆有潜在促进作用，回顾血管性危险因素并检查卒中体征是合适的。但是，即使是存在TIA需考虑脑血管病因素，但总体的自然病史并非如VaD表现的卒中样发作和阶梯式下降，或者为卒中后短期内发生进行性痴呆61，62。体格检查发现，E女士并无局灶性神经系统体征，从鉴别诊断角度考虑，也无帕金森病样特征，痴呆和警觉性的波动以及视幻觉等帕金森病痴呆或路易体痴呆的核心症状63。E女士也无肌阵挛，并未表现为克-雅病典型的迅速进展病程64。缺乏早期显著的行为改变及社会行为损害，进行性失语及运动神经元特征，可考虑排除额颞叶痴呆。故而，E女士符合AD核心和支持症状，即符合AD临床诊断标准。
E女士MMSE评分显示其损害程度处于痴呆临界值，医师考虑再采用较新的简易认知测验，如MoCA、DemTect、BNA、GPCOG或7MS（表1）。这些测试可能进一步显示损害程度，强化认知损害程度以及其显著性与痴呆的对应关系。但医师并未进行，因为现已有相当的证据可以确诊痴呆，即充分的认知损害（时空定向、短期回忆和命名），以及功能损害（病史）。
医师预约了基础实验室检查，包括全血细胞计数、血清钙、促甲状腺激素、空腹血糖以及维生素B12。除诊断痴呆的检查项目，医师还回顾其TIA病史，确保卒中二级预防措施的到位。
考虑到E女士的TIA病史，且缺乏前期神经影像学检查，医师要求其进行CT或MRI检查，以判定脑血管病情况。这一措施特别针对于患者脑血管病的危险因素、临床卒中或TIA。通过扫描，医师可判定AD潜在脑血管病的范围、定位和贡献度，并指导脑血管病危险因素的治疗强度。考虑到临床诊断效力，没有迹象需进行功能神经影像学或神经心理学测试。同时也没有FTD或非典型特征支持通过腰穿测定Aβ1-42蛋白、总tau蛋白和p-tau蛋白水平。
总之，从临床角度来看，E女士符合痴呆诊断，且其表现与AD最相符合，即缓慢起病、认知进行性下降，无突出的卒中、阶梯状衰退、或诊断为其他疾病的临床症状。应用神经心理学检测可明确痴呆的原因，但此例中并不需要。医师计划在相关结果回报之后，对患者再次进行访视，并解释诊断结果，给出AD诊断，同时讨论本病预后和初始治疗，而这些处理事项将会在本专辑的后续文章中论及。
结论
痴呆诊断仍为基于病史、体格检查、认知评估等手段的临床综合性判断。简易认知测试适用于所有表现为痴呆的患者评估，推荐的实验室检查包括数项核心实验室检查。建议根据临床特征和自然病史表现，选择性应用结构影像学检查（CT或MRI）。
患者家属经常会在媒体中了解到有前景的诊断手段，但是并不推荐家庭医师常规应用。目前，PET和SPECT等功能神经影像学进展迅速，但这些技术在痴呆临床检查中的应用仍然有限。与此类似，生物标志物在临床机构也未广泛应用，在研究机构所展示的前景可能在不远的将来就会改变痴呆评价方法。神经心理学检测是强效的，但价格昂贵，并不适用于加拿大广大家庭医师，并非痴呆常规评估所必需。
本文已经同行评议。
利益冲突：霍华德•费尔德曼、克劳迪娅•雅科瓦、安吉丽丝•加西亚、蒂芙尼•周、迈克尔•博瑞、默文•布莱尔和霍华德•切特柯夫均无声明。阿兰•罗比拉德曾为发言人委员会委员，获杨森-奥托、诺华、辉瑞和灵北公司赞助演讲；获诺华、辉瑞、杨森-奥托公司旅行资助参加科学会议；现为以上公司及伊兰、赛诺菲-安万特、航海者制药、史克必成、小野制药赞助的临床试验首席研究员。蒂芙尼•周为杨森-奥托公司顾问，获诺华和灵北公司的发言人费用和教育基金。海曼•席佩尔为奥斯塔生物技术、梯瓦神经科学和卡普里昂公司顾问；在分子生物计量公司持有股份，在奥斯塔生物技术公司持有股票期权。安德鲁•克尔特斯为辉瑞、杨森-奥托、诺华、灵北公司顾问，并获酬金、发言人费用和旅行资助。
关于作者：全体作者均参与了研究的构思和设计，针对原稿中重要的智力内容予以修改，并同意最终版本提交出版
志谢：真诚感谢雅各布•格兰德在本文完稿过程中给予的专业化技术支持和纳吉•卡迪博士针对参考文献的帮助。
编者注：加拿大第3届CCCDTD的建议的背景文章及支持证据，在《阿尔茨海默病与痴呆》2007年10月号发表，可从www.alzheimersanddementia.org获取，亦可免费从www.cccdtd.ca获取（已经爱思唯尔同意）。
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通信作者：Dr. Howard H.Feldman, Division of Neurology, University of British Columbia Hospital,S192-2211 Wesbrook Mall, Vancouver BC V6T 2B5; fax 604 822-7703;hfeldman@interchange.ubc.ca
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