银杏叶预防痴呆：一项随机对照研究

Ginkgo biloba for Preventionof Dementia: A Randomized Controlled Trial

Steven T. DeKosky, MDJeff D. Williamson, MD, MHS Annette L. Fitzpatrick, PhD Richard A. Kronmal, PhDDiane G. Ives, MPH Judith A. Saxton, MD Oscar L. Lopez, MD Gregory Burke, MDMichelle C. Carlson, PhD Linda P. Fried, MD, MPH Lewis H. Kuller, MD, DrPH JohnA. Robbins, MD, MHS Russell P. Tracy, PhD Nancy F. Woolard Leslie Dunn, MPHBeth E. Snitz, PhD Richard L. Nahin, PhD, MPH Curt D. Furberg, MD, PhD以及银杏叶影响记忆评估研究的调查员

作者单位：匹兹堡大学, 宾西法尼亚州匹兹堡, (Drs DeKosky, Saxton, Lopez, Kuller, and Snitz and MssIves and Dunn); 维克森林大学，北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆 (Drs Williamson,Burke, and Furberg and Ms Woolard); 华盛顿大学，西雅图 (Drs Fitzpatrick and Kronmal); 约翰·霍普金斯大学，马里兰州巴尔的摩 (Drs Carlson andFried);加州大学戴维斯分校，萨克拉门托 (Dr Robbins); 佛蒙特大学, 伯灵顿 (Dr Tracy); 国立补充和替代医学中心, 马里兰州贝塞斯达(Dr Nahin); 弗吉尼亚大学, 夏洛茨维尔(Dr DeKosky).

GEM研究调查员名单附于文末。

通信作者：Steven T. DeKosky, MD, University of Virginia School ofMedicine, PO Box 800793, Charlottesville, VA 22908 (dekosky@virginia.edu).

JAMA. 2008;300(19):2253-2262 (doi:10.1001/jama.2008.683)

内容：银杏叶对记忆和认知具有潜在的效果并广泛应用。目前，尚无具有足够效力的临床试验以验证银杏叶对痴呆发病率的效果。

目标：在认知正常和轻度认知损害（MCI）的老年人群中，确定银杏叶与安慰剂相比，对于降低总痴呆和阿尔茨海默病（AD）发病率的效果。

设计、地点及参试者：随机、双盲、安慰剂对照临床试验。于2000-2008年在美国5所研究院医学中心进行，中位随访期6.1年。75岁及以上的3069名社区志愿者中包括正常认知者（n=2587）和MCI患者（n=482），在研究入组后每6个月评估一次痴呆发病率。

干预：银杏叶提取物（n=1545）或安慰剂（n=1524），120mg，每日2次。

主要结局指标：总痴呆和AD（经专家小组一致确定）的发病率。

结果：523例发展为痴呆（安慰剂组246例，银杏叶组277例），其中92%的痴呆病例归类为可能AD或很可能AD，以及半脑血管病证据的AD。脱失率和失访率低至6.3%。两组间不良反应情况相似。总体痴呆发病率，在银杏叶组为3.3%，在安慰剂组为2.9%。银杏叶组与安慰剂组相比，总痴呆的风险比（HR）为1.12（95%可信区间（CI），0.94-1.33；P=0.21）；AD的HR为1.16（95%CI，0.97-1.39；P=0.11）。银杏叶对由MCI至AD的进展率亦无疗效（HR，1.13；95%CI：0.85-1.50；P=0.39）。

结论：本研究中，正常认知或MCI老年个体服用银杏叶（120mg，每日2次），对于降低总体痴呆的发病率和AD发病率无疗效。

试验登记：clinicaltrials.gov 鉴定号: NCT00010803

在老年人中预防可致残的慢性病，是临床和公共卫生的重要目标。痴呆，特别是阿尔茨海默病（AD），已成为流行的慢性病，在美国有超过5000万人罹患；也是衰老相关致残和安排长期照料的首要原因。在世界某些地区，草本植物产品银杏叶处方用于保持记忆；但尚无公认的初级预防痴呆的药物。在美国，银杏叶的全球年销售额超过2.49亿美元。

氧化应激可加速AD病理变化的级联过程，并导致痴呆和脑血管病。据推测，银杏叶取效的主要机制在于多种抗氧化剂的功效。最近的一项体外试验表明，银杏叶提取物具有抗淀粉样蛋白积聚的作用，提示了银杏叶有益于痴呆预防的另一机制。

银杏叶有效性的临床试验最初即重点用于痴呆患者。1998年对早期试验作的一项荟萃分析，报告其具有少量益处；但2007年的Cochrane系统评价发现，银杏叶对痴呆个体的认知功能有益的证据不充分。对一项试验作意向处理（intention-to-treat）分析显示，诊断为AD的个体经超过52周治疗后的阳性疗效值（positive effect size）偏低，而脱失率接近50%。几项小型、短期的随机试验的结果不一。

关于评价银杏叶针对痴呆初级预防的安全性和有效性，目前尚无设计充分、效力充足的临床试验。最近报道的一项可行性试验随机纳入118例老人，平均年龄87岁，每日服用240mg银杏叶或安慰剂；在平均3.5年的随访期后，经意向处理分析，未发现痴呆发病率降低。在这一可行性试验中保持度和依从度均极佳，反映出10年来在老年人群中进行临床试验，方法的进步和经验的增长。具有临床试验证据的有效预防痴呆疗法，已成为公众增长的健康需求。因此，过去10年中已开展了2项具有良好效力的长期临床试验，用以评估银杏叶预防痴呆的疗效；一项在美国进行，另一项最近在欧洲进行。

本文为上述2项中首先完成的试验——银杏叶影响记忆的评估（GEM）研究。本研究为随机、双盲试验，由美国国立卫生研究院（NIH）的国立补充和替代医学中心（NCCAM）和国立衰老研究院（NIA）主办，另外几家研究院和办公室协作和支持。

方法

参试者

2000年9月至2002年6月，通过选举登记资料和有偿的邮寄目录，从美国的研究院医学中心所在的4家社区中，招募75岁及以上志愿者。4家社区为马里兰州黑格斯敦( 约翰·霍普金斯大学); 宾西法尼亚州匹兹堡, (匹兹堡大学); 加利福尼亚州萨克拉门托, (加州大学戴维斯分校); 北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆和格林斯博罗, (维克森林大学)。参试者均须确定一名代理人，后者自愿每6个月一次的研究随访中进行面谈。参试者与其代理人均签署知情同意书。

参试者中排除符合现行痴呆标准（《精神障碍诊断与统计手册》第4版（DSM-Ⅳ）痴呆标准或临床痴呆评定量表（CDR）评分>0.5）的个体。符合以下标准中任一项亦排除在外：（1）近期服用抗凝药华法林；（2）服用胆碱酯酶抑制剂治疗认知问题或痴呆（本研究启动时美金刚尚未在美国批准）；（3）试验期间拒绝停服银杏叶非处方药物；（4）近期接受三环类抗抑郁药、抗精神病药、其它显著精神药物或中枢胆碱能效应药物（关于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的抗胆碱效应，认定其对排除标准无实质性影响）；（5）每日维生素E用量超过400IU或拒绝减量至400IU；（6）出血性疾病史；（7）1年内抑郁症住院史或10年内电惊厥疗法史；（8）帕金森病史或服用抗帕金森病药；（9）甲状腺检测异常，血清肌酐水平＞2.0mg/L（×88.4换算为μmol/L），或基线肝功能检测值高于正常值上限2倍；（10）基线维生素B₁₂水平≤210pg/mL（×0.7378换算为pmol/L）；（11）红细胞压积＜30%；（12）血小板计数<100×10³/μL；（13）疾病相关预期寿命<5年；（14）已知对银杏叶过敏。

GEM研究的招募过程已由另文描述。参试者中未排除轻度认知功能损害（MCI）。在GEM研究基线，MCI的归类标准依据国际MCI工作小组发布的指南。简言之，在基线的个体确诊为MCI需同时符合以下2项标准：（1）对年龄和教育分层后，认知功能损害程度处于或低于心血管健康研究（cardiovascular Health Study）常模资料的第10个百分位（认知功能检测选择10种神经心理学量表中至少2种，10种量表各对应某一认知域，包括记忆、语言、视空间能力、注意力和执行功能）；（2）CDR总分0.5。

研究干预

参试者随机服用银杏叶提取物（EGb 761;德国卡尔斯鲁厄，舒培药厂）或外观一致的安慰剂，均为120mg剂量，每日2次）。在美国销售的很多品牌银杏叶产品应用EGb 761配方。本研究中特定银杏叶配方的选用遵循NCCAM单列的“产品要求”，即厂商提供的泡罩包装（blister pack）形式银杏叶产品具有规定的固定组分，安慰剂片剂具有等量一致的包装和外观。本试验测试的EGb761组分此前已有描述。前期临床研究信息提示剂量增至240mg呈现剂量-反应关系，且最为常用，因此EGb731的剂量选取为240mg。试验期间，经独立实验室分析，确认每一批次安慰剂和活性片剂的组分。（电子表1；http://www.jama.com）

由于本次研究为老年人群，故对治疗依从度和参试者保持度给予特别重视。为监测治疗依从度，要求参试者在每6个月一次的随访后交还全部泡罩包装，以计算近期随访依从度。依从度=已服药片数/服用天数。另外，由一名老年医学专家领导的依从度和保持度分委会，与各现场临床中心成员每月集中一次，审查和讨论依从度和保持度的难点；并向各现场临床中心提供研究相关的依从度和保持度跟踪数据。年度现场视察全部诊室。在研究中点，针对特定年龄参试者依从度和保持度的策略，重新对各现场临床中心成员予以重点强化。

随机化

银杏叶和安慰剂的分配采用排列区组设计（permutedblock design），由各临床单位确定，以确保两处理组间的分配有良好均衡性。采用由计算机生成的随机排列表，在各临床单位分别进行随机化。排列表由西雅图的华盛顿大学数据协调中心维护。每一参试者在研究过程中分配一个批次号。在研究期间，处理分配数据对全部的临床中心、协调中心和参试者均设盲。仅1名研究药师（负责按批次号分配药物）和2名数据协调中心成员[负责监测严重不良事件，并报告给数据与安全监查委员会（DSMB）]知晓活性药物分配；但所有这些人员不知晓参试者的信息。研究统计人员和DSMB审查未设盲的安全和疗效数据，但对中期结果严格保密。为确定盲法的有效性，在1993名参试者完成出组随访后，要求其猜测本人的分组。总计1208人（60.6%）认为服用安慰剂，785人（39.4%）认为服用银杏叶。按实际药物分配，服用安慰剂和银杏叶的参试者中分别有61.2%和40.0%猜测正确。

框图 GEM研究神经心理学成套测验——认知部分

包含确诊认知功能损害病例的变量和阈值

记忆

词语：加州语言学习测验

长时延迟回忆测验

视觉：24分改良Rey Osterrieth图形延迟回忆测验

空间

24分改良Rey Osterrieth图形复制测验

24分改良Wechsler成人智力量表—积木设计修正版（WAIS-R）

语言

30项波士顿命名测验

动物流畅性测验

注意/精神运动性速度

WAIS-R数字广度顺向测验（总分）

连线测验A部分（以秒计时）

执行功能

连线测验B部分（以秒计时）

Stroop色/词测试——解释情况，命名颜色的数量

病前智力功能

国家成人阅读测试—美国版

Raven’s 颜色推理测验

特定目的及假说

GEM研究验证的主要假说是每日服用240mg银杏叶可降低痴呆发病率，特别是AD的发病率。GEM研究的次要假说是评估银杏叶对下列终点事件的疗效，即总体认知下降程度、功能残疾、总死亡率、心血管病（CVD）发病率。CVD定义为经证实的冠心病、心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作、冠状动脉旁路移植术或血管成形术发生情况的整合，在参试者自我报告后，审查其医疗记录证实。前2项结局指标将分别报告。

研究结局指标

主要的疗效终点为依照DSM-Ⅳ标准诊断的痴呆，由临床医师专家组，采用前期在相似人群中证明有效的判定步骤确诊。如参试者研究登记的3项测验中有2项的评分低于预先设定分值，则参试者须在研究登记时进行GEM研究的神经心理学成套测验（NPB）（见框图）。3项测验为改良简易精神状态量表（3MSE）、CDR或阿尔茨海默病评定量表认知部分（ADAS-cog）。如最初的成套测验算法错误；参试者或其代理人报告其出现新的记忆或认知问题；前次随访后经私人医生诊断为痴呆；私人医生开具了治疗痴呆药物（如胆碱酯酶抑制剂或美金刚），则受试者须重新完成全部NPB。

随后，全部的NPB和所有临床评定结果由专家组（处理分配数据对其设盲）审查。专家小组由2名擅长痴呆的神经病学专家、2名擅长痴呆认知评定的神经心理学专家、以及1名通晓CDR培训管理和评分的心理测量学专家组成。基于框图中所列的成套项目，如参试者符合以下任一种情况，则测试者被考虑为达到GEM研究痴呆的结局指标。

1．5项或更多测验评分异常，其中至少1项为记忆测验评分异常。

2．4项测验评分异常，其中至少1项为记忆测验评分异常，同时参试者不能完成1项或多项神经心理学测验。

3．2个或更多认知域异常（即参试者在该认知域的所有测验评分，均低于经年龄和学历调整后的正常临界值），其中1项认知域为记忆功能。

在这一结点参试者经分类判断为达到痴呆终点后，转诊至临床单位，进行全面的神经病学评估及磁共振（MRI）扫描，以证实参试者符合痴呆诊断标准，并评估非典型痴呆的病因。上述检查结束后，GEM研究痴呆裁定专家组（处理分配数据对其设盲）再次审查所有的确诊病例，从而设定明确的痴呆分类。此次为最终审查，集中了研究相关的评估和临床信息、临床单位神经病学专家的临床报告，及MRI扫描资料（或脑电子计算机断层扫描（CT）资料，如果参试者不适合进行MRI）。MRI结果由2名经专科认证的神经放射学专家（处理分配数据亦对其设盲），采用标准协定予以审查；并根据皮质萎缩，脑室体积，皮质下白质损害，以及脑梗死的有无、体积、数量进行评分。在裁定专家组做出诊断决策时，可以获取以上数据和神经放射学专家的临床读片报告；且裁定的神经病学专家还自行审查扫描数据，作为一项诊断步骤。

痴呆的分类认定采用特异性的诊断标准。各项标准分别来自美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究所(NINCDS)、阿尔茨海默病及相关疾病协会(ADRDA)、美国国立神经病及卒中研究所－瑞士神经科学国际研究会(NINDS-AIREN)，阿尔茨海默病诊断和治疗中心(ADDTC)。所有参试者分属于下列1种特异性痴呆分类诊断：（1）阿尔茨海默型痴呆；（2）阿尔茨海默型痴呆伴血管性痴呆（参试者同时符合NINCDS-ADRDA的AD标准和ADDTC的可能/很可能血管性痴呆标准）；（3）血管性痴呆（不伴AD）；（4）其他病因痴呆（路易体痴呆，克-雅病，等）。

样本量

计算样本量时，基于有限的观察研究数据，假定安慰剂组痴呆年发病率为4%，年死亡率和脱失率合计为6%。采用这一估计，则预期为3000个样本量，需平均随访5年，在双侧0.05显著水平，以96%的效力获得降低30%的痴呆发病率。由上述假设可推出，在试验结束时总预期痴呆病例为439例。该样本量也可提供足够的效力（86%），并获得危险度25%的降低。

由于痴呆发病率估计值的不确定性，研究方案包含一项条款，为达到439例的痴呆病例，经研究的DSMD和资助机构批准，可允许该研究持续超过5年。

统计分析

采用意向处理方法进行分析。主要分析为采用时序（log-rank）检验比较银杏叶组和安慰剂组转化为痴呆的时间。采用类似方式，分析主要终点事件（AD，其他痴呆）各组分及各亚组。如参试者按日程完成各次随访，则在末次联系或死亡之日对参试者数据进行审查。首次随访在2000年9月进行，末次随访在2008年4月完成。诊断为痴呆的参试者的发病日期，可按末次诊室检查非痴呆日期与首次诊断痴呆日期的中点确定。

采用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards model）计算风险比（HRs）和时序检验。对基线的性别、年龄、种族/民族、MCI、载脂蛋白（APOE）基因型及心血管病（冠心病、心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作、冠状动脉旁路移植术或血管成形术）病史，通过附加的Cox模型回归（Coxmodel regressions）进行调整。检验内容为以上诸因素与处理分组之间的相互作用。种族/民族依照NIH指定的分类自行确定（即民族有西班牙裔或拉丁裔；种族有美洲印第安人或阿拉斯加土著人、亚裔、黑人或美洲非裔、夏威夷土著人或其他太平洋岛民、白人），并因描述的意图加以评估。

采用schoenfeld残差（Schoenfeldresiduals）检验比例风险（proportional hazards）。采用乘积限法（product-limit method，Kaplan-Meier）估计累积事件曲线。t检验针对连续变量，而χ²检验针对离散变量用于非事件发生时间分析（non–time-to-eventanalyses），如各表所示。以P<0.05认定为具有显著性，且均为双侧检验。采用Stata 10版（StataCorp,得克萨斯州卡城）分析。

安全性监测及停药指证

研究方案经涉及本研究的所有大学的机构审查委员会和NIH批准。本研究的主办者NIH的NCCAM指定了独立的DSMB。本研究依照美国食品药品管理局（FDA）的新药临床研究申请进行管理，由NCCAM提供资助，并在clinicaltrials.gov登记。

当已有达到预期数量一半的不良事件发生，且采用成组序贯（group sequential）设计的界值α=0.005时，对因疗效或损害导致的试验早期终止，进行期中分析（interim analysis）检验，以保持整个试验α=0.05。在行期中分析时，DSMB投票决定继续本研究。数据协调中心按季度对严重不良事件的期中分析进行监测，如确认需进一步审查，则将结果发送至DSMB。DSMB按年度审查全部的试验安全性数据。

结果

如图1所示流程图，在2000年9月至2002年6月的注册阶段，3069名参试者随机分为安慰剂组（n=1524）和银杏叶组（n=1545）。银杏叶组和安慰剂组在基线的各特征均相似。参试者平均入组年龄79.1岁，46.1%为女性（见表1）。鉴于试验早期痴呆发病率低于预期，本研究在2006年延长了随访期。在达到结局事件痴呆必要的病例数（n=439）后，参试者出组于2007年10月开始，2008年4月结束。在出组时，中位随访时间为6.1年（最长7.3年）。虽然第一年的痴呆发生率极低（两处理组均<1%），但在研究剩余随访期，痴呆发生率稳步上升。

在干预阶段，523例诊断为痴呆的参试者中，安慰剂组246例（占16.1%），银杏叶组277例（占17.9%）。因各种原因死亡397例。试验结束时获取93.6%的参试者认知状态数据。195例（占6.3%）失访或收回同意书（银杏叶组97例，安慰剂组98例）。而在随机化后此195例参试者退出研究，并未使研究剩下的2874例参试者在年龄、性别、少数种族/民族、基线疾病类型（如心肌梗死、卒中、心力衰竭、恶性肿瘤）、吸烟状态方面产生异常。但发现针对基线时MCI状态，退出者中22.6%为MCI，而完成研究者中15.2%为MCI（P=0.01）。

如图2所示，在试验结束时，占60.3%的参试者积极参试者坚持服用研究分配药物，两组间依从度无差异。考虑到可能的药物相互作用会增加出血的危险，在研究方案中特别强调，应用华法林治疗为停服试验用药的指证。因住院应用华法林治疗而停止试验用药的参试者214例（占全部停药例数的15.4%），其中银杏叶组112例，安慰剂组102例。错过认知功能评定或停服试验用药，均未造成治疗分配的显著差异。在研究过程中，总共161例参试者（银杏叶组86例，安慰剂组75例）开始服用胆碱酯酶抑制剂或美金刚。

图3显示了GEM研究过程中银杏叶组和安慰剂组总痴呆的累积发病率，两项主要结局指标为总痴呆和AD。全部痴呆病例中，92%归类为AD。表2所示，为GEM研究中银杏叶组和安慰剂组参试者之间的痴呆和痴呆亚型发生率的比较。银杏叶组与安慰剂组参试者总痴呆年发病率无差异（3.3%和2.9%；HR，1.12；95%CI，0.94-1.33；P=0.21）。图2还显示，阿尔茨海默性痴呆年发病率在两组间亦无差异（3.0%和2.6%；HR，1.16；95%CI，0.97-1.39；P=0.11）。作为终点事件的单纯AD和伴脑血管病证据的AD相比亦无差异（如表所示）。未发现性别、年龄或MCI可修正疗效的证据（检验三者与疗效间相互作用分别为P=0.16，P=0.54，P=0.94）。

一项探索性分析中，基线时报告有脑血管史的参试者与处理因素之间，可显示有统计学显著性的相互作用（P=0.02）。基线无CVD的参试者调整的痴呆HR为0.98（95%CI，0.79-1.20；P=0.81）。对于小量的基线伴CVD的参试者亚组（安慰剂组394例，银杏叶组392例），HR为1.56（95%CI，1.14-2.15；P=0.006）。表2还显示了在银杏叶组与安慰剂组间，作为次要终点的血管性痴呆的HR。仅有24例归为新发的血管性痴呆（即未伴发AD），而在银杏叶组和安慰剂组，此类型痴呆的年发病率分别为0.08%和0.20%（HR，0.41，95%CI，0.71-0.98；P=0.05）。痴呆作为首要终点指标，对其作比例风险（proportional hazards）的偏差检验无显著性。最后，关于APOE基因型，携带至少1个APOE ε4等位基因的参试者与痴呆的发生有强烈的关联（HR，2.12；95%CI，1。63-2.96；P<0.001），而无证据显示APOE状态与处理因素存在相互作用（P=0.75）。

如表3所示，银杏叶组和安慰剂组的整体不良事件相似，严重不良事件发生率无统计学显著差异。2处理组间死亡率相近（表3）（HR，1.04；95%CI，0.85-1.26；P=0.72）。冠心病（心肌梗死、心绞痛、血管成形术或冠状动脉旁路移植术）或各类型卒中的发病率，在两组间均无差异。特别要指出的是，两组间大出血的发生率无差异（HR，0.97；95%CI，0.77-1.23；P=0.81），服用阿司匹林参试者出血年发生率在两组间亦无差异（分别为1.98%、1.76%，P=0.44）。虽然银杏叶组发生出血性卒中的例数（16例）是安慰剂组（8例）的2倍，但因病例数少，经分析无显著性差异。各器官系统不良事件发生率的完整列表可在线获取。（电子表2）。

评述

开展GEM研究目的为确定银杏叶是否能够降低痴呆的发病率，因为尚无有效预防和延缓痴呆发生的治疗方法；而基础和临床研究提示了银杏叶预防和延缓痴呆随衰老发生的潜在机制和疗效。在衰老进程中，认知功能的保持是维持个体独立和预防住院的关键因素。推迟痴呆发病5年，则将使几十年后的痴呆例数下降约50%。如按发病后通常的认知功能下降率，即使发病年龄更小幅度的推迟，也会实质性减少病例数和个体入院照料需求。因此，检验具有潜在的预防和减轻认知功能丧失的干预手段，具有高度的公共卫生重要性。

GEM研究结果显示，银杏叶在75岁以上人群中不具有预防和延缓总痴呆的有效性。在上述年龄段中，银杏叶对进展为AD的危险性亦无效果。银杏叶是否增加CVD个体发生阿尔茨海默型痴呆的危险，在已发表的基础科研文献中缺乏支持性的潜在机制报道，本身已存在CVD的个体同时服用银杏叶是否有较高的AD发病率仍不清楚，故尚需谨慎考虑。与此类似，GEM研究中确诊的单纯血管性痴呆的病例数极少（n=24），而银杏叶对心肌梗死和卒中的发病率无效果，所以对银杏叶与预防血管性痴呆之间做出任何的结论都是轻率的。还有，银杏叶组存在较多的出血性卒中病例，并不能得出确切的结论，但这一发现还应在今后的研究中探索。

就目前所知，GEM研究是用于评估银杏叶对痴呆发病率影响的最大的、首次具有足够效力的随机临床试验。平均年龄75岁以上的人群发生痴呆危险增加，GEM研究在试验启动时即登记上述特定人群。除巨大的样本量外，GEM研究着力点包括：高事件发生率（在低于预期几年后）；招募社区居民且未因认知主诉寻求照料；随机分配参试者；按照通用方案、采用特异的痴呆标准，针对痴呆的发生进行细致、频繁的认知状态评估；在具有并发症高危险人群中保持高随访率和治疗依从度；由专家委员会裁定结局指标，且未知研究分组分配；由独立委员会进行安全性监测。

本试验潜在的局限性在于，银杏叶的疗效，无论阳性或阴性，可能需更长时间方能显现，因为已知从最初脑组织改变到临床痴呆之间的延续时间相当长。鉴于这种情况，计划采用参试者的MRI数据，对各组的脑功能和病理进行深入的分析。尽管存在以上局限，GEM研究仍然是目前开展的最长期的针对银杏叶干预的预防性试验。

这些结果证实，不论是转换科研需求范围，开发新疗法，还是确定有关离体、流行病学和治疗益处的替代指标的传言是否真实；不仅对于传统的药物疗法，而且对于补充疗法，随机试验仍是决定性的。上述结果中几乎同等重要的是，为在老年人群中，通过临床试验验证对预防和延缓痴呆发病有希望的干预方法，确立了强有力的基本原则。GEM研究的年拒绝率或失访率仅1.1%，接近或优于较GEM研究队列人群年轻得多的CVD研究的脱失率。GEM研究的结果可用于估计参试者例数，还需要提供足够的效力，以通过诸如痴呆发病率等离散的结局指标，来探知有临床意义的疗效。未来对GEM研究的数据分析可能确定总体认知功能正常的老年人中，哪些具有最高的发生痴呆危险性。

综上所述，本项随机临床试验纳入3069例认知功能正常或轻度损害的老人，显示银杏叶无减少总痴呆和阿尔茨海默型痴呆的益处。检验补充和替代疗法的核心问题是化合物的配方，本研究采用的是必要的标准化的银杏叶提取物配方，使单次剂量具有确定的活性成分，且根据文献报道应用最大剂量。实验中采用的提取物具有最佳的性状，且拥有最高效的数据。因此，可以认定本结果亦适用于其他银杏叶提取物。基于本试验结果，银杏叶不应被推荐用于痴呆的预防。

作者分工: DrDeKosky 拥有获取课题全部数据并负责数据的整合和分析的准确性。

研究理念和设计：concept DeKosky,Williamson, Kronmal, Lopez,Burke, Fried, Kuller, Robbins, Tracy,Dunn, Nahin, Furberg.

数据获取: DeKosky,Williamson, Ives, Saxton, Lopez,Burke, Carlson, Fried, Kuller,Robbins, Tracy, Woolard, Dunn.

数据分析和解释: DeKosky,Williamson, Fitzpatrick,Kronmal, Saxton, Lopez, Burke, Fried,Kuller, Robbins, Tracy,Dunn, Snitz, Nahin, Furberg.

底稿撰写: DeKosky,Williamson, Fitzpatrick,Kronmal, Ives, Dunn, Furberg.

重要理论内容修正: DeKosky,Williamson, Fitzpatrick, Kronmal, Saxton,Lopez, Burke, Carlson,Fried, Kuller, Robbins, Tracy, Woolard,Snitz, Nahin, Furberg.

统计分析: Fitzpatrick,Kronmal.

基金获取: DeKosky, Kronmal,Burke, Fried, Kuller, Robbins,Furberg.

管理、技术和物资支持: DeKosky,Williamson,Fitzpatrick, Kronmal, Ives, Saxton, Lopez, Burke,Carlson, Fried,Kuller, Robbins, Tracy, Woolard, Dunn, Furberg.

研究检查: DeKosky,Williamson, Kronmal, Ives, Saxton,Nahin, Furberg.

财务信息公开: DrDeKosky reported receiving grantsor research support from Elan,Myriad, Neurochem, and GlaxoSmithKline;and serving on the advisoryboards of or consulting for AstraZeneca,Abbott, Baxter, Daichi,Eisai, Forest, Genentech, GlaxoSmithKline,Lilly, Medivation, Merck,NeuroPharma, Neuroptix, Pfizer, Myriad,and Servier. No otherdisclosures were reported.

资金/支持: Thisstudy was supported by grant U01 AT000162from the National Centerfor Complementary and Alternative Medicine(NCCAM) and the Office ofDietary Supplements and National Instituteon Aging; National Heart,Lung, and Blood Institute; Universityof Pittsburgh Alzheimer'sDisease Research Center (P50AG05133);Roena Kulynych Center forMemory and Cognition Research; WakeForest University School ofMedicine; and National Instituteof Neurological Disorders andStroke. Schwabe Pharmaceuticals,Karlsruhe, Germany, donated the Gbiloba tablets and identicalplacebos in blister packs for thestudy.

Role of the Sponsor: The NCCAMof the National Institutes ofHealth contributed to the design andconduct of the study aswell as analysis and interpretation of thedata and preparation,review, and approval of the manuscript.Schwabe Pharmaceuticalshad no role in the design and conduct of thestudy; analysisand interpretation of the data; or preparation,review, andapproval of the manuscript.

Disclaimer: The contents of thisarticle are solely the responsibilityof the authors and do notnecessarily represent the officialviews of the NCCAM or theNational Institutes of Health.

The Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) StudyInvestigators:ProjectOffice, NCCAM: Richard Nahin,PhD, MPH; Barbara Sorkin, PhD.Clinical Centers: Michelle C.Carlson, PhD; Linda P. Fried,MD, MPH; Pat Crowley, MS; ClaudiaKawas, MD; Paulo Chaves, MD;Sevil Yasar, PhD; Patricia Smith; JoyceChabot; Johns HopkinsUniversity; John A. Robbins, MD, MHS;Katherine Gundling, MD,FACP; Sharene Theroux, CCRP; Linly Kwong,CCRP; Lisa Pastore,CCRP; University of California–Davis; LewisKuller, MD,DrPH; Roberta Moyer, CMA; Cheryl Albig, CMA; Universityof Pittsburgh;Gregory Burke, MD; Steve Rapp, PhD; Dee Posey; MargieLamb,RN; Wake Forest University School of Medicine. SchwabePharmaceuticals:Robert Hörr, MD; Thorsten Schmeller, PhD;Joachim Herrmann,PhD. Data Coordinating Center: Richard A.Kronmal, PhD; AnnetteL. Fitzpatrick, PhD; Fumei Lin, PhD; CamSolomon, PhD; AliceArnold, PhD; University of Washington. CognitiveDiagnosticCenter: Steven T. DeKosky, MD; Judith A. Saxton, MD;Oscar L.Lopez, MD; Diane G. Ives, MPH; Leslie Dunn, MPH; Universityof Pittsburgh. Clinical Coordinating Center: Jeff D. Williamson,MD, MHS; Curt D. Furberg, MD, PhD; Nancy Woolard; Kathryn Bender,PharmD;Susan Margitic, MS; Wake Forest University School ofMedicine. CentralLaboratory: Russell P. Tracy, PhD; ElaineCornell, BA;University of Vermont. MRI Reading Center: CarolynMeltzer,MD, University of Pittsburgh. Data Safety MonitoringBoard:Richard Grimm, MD, PhD (chair), University of Minnesota;JonathanBerman, MD, PhD (executive secretary), NCCAM; HannahBradford, MAc,LAc, MBA; Carlo Calabrese, ND, MPH; Bastyr UniversityResearchInstitute; Rick Chappell, PhD, University of WisconsinMedicalSchool; Kathryn Connor, MD, Duke University MedicalCenter; GailGeller, ScD, Johns Hopkins Medical Institute; BorisIglewicz, PhD,Temple University; Richard S. Panush, MD, SaintBarnabas MedicalCenter; Richard Shader, PhD, Tufts University.

Additional Contributions: StephenStraus, MD, the late formerdirector of the NCCAM, championedefforts to evaluate complementaryand alternative therapies inrigorous scientific fashion. SchwabePharmaceuticals, Karlsruhe,Germany, donated the G biloba tabletsand identical placebosin blister packs for the study. We aregrateful to our volunteers,whose faithful participation inthis longitudinal study made itpossible.

Author Affiliations:University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania (Drs DeKosky, Saxton, Lopez,Kuller, and Snitz and Mss Ives and Dunn); Wake Forest University,Winston-Salem, North Carolina (Drs Williamson, Burke, and Furberg and MsWoolard); University of Washington, Seattle (Drs Fitzpatrick and Kronmal);Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland (Drs Carlson and Fried); Universityof California–Davis, Sacramento (Dr Robbins); University of Vermont, Burlington(Dr Tracy); National Center for Complementary and Alternative Medicine,Bethesda, Maryland (Dr Nahin); and University of Virginia, Charlottesville (DrDeKosky).

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