2007年在《自然医学》杂志发表氢分子生物学里程碑论文的第一作者Ikuroh Ohsawa大泽郁朗，最近以通讯作者发表一篇综述，从神经系统疾病角度，虽然曾经有过类似综述，这篇综述仍然有一定价值，考虑到大泽郁朗在氢气医学领域的特殊贡献，值得阅读。

摘要：氧化应激和神经炎症反应是导致神经疾病的基础，最近研究证明氢气具有抗氧化应激和抗炎症反应的作用，使用氢气的方式主要包括呼吸氢气、饮用氢水和注射氢气盐水三大类。该综述重点讨论了氢气在神经疾病方面的进展，包括对脑血管病、神经退行性疾病和新生儿脑损伤。尽管氢气无法治愈这些神经疾病，但这些研究表明氢气对这些疾病具有预防、治疗和缓解作用。一些重要信号分子和激素可能参与介导氢气抗氧化抗炎症效应的作用。关于氢气作用机制的需要进一步加强。

氧化应激和神经炎症是各类脑和神经系统疾病的共同基础，氧化应激是指活性氧如超氧阴离子、过氧化氢、一氧化氮和羟基自由基等增加导致的细胞损伤。研究发现，氢分子具有选择性抗氧化作用，可以选择性减少有毒活性氧羟基自由基和亚硝酸阴离子，对超氧阴离子、过氧化氢和一氧化氮等具有信号作用的活性氧没有影响。2007年的研究发现呼吸氢气通过缓解氧化应激显著抑制脑组织缺血再灌注损伤，后续研究发现氢气对肝脏和心脏也具有类似作用。这些结果证明氢气抗氧化作用比传统抗氧化物质更有优势。

氢气分子量小，没有极性，非常容易跨越细胞膜，具有和细胞内各种部位有毒自由基发生反应的潜力。从2007年后，氢气治疗各种氧化损伤相关疾病的研究呈现爆发式增加。研究先后证明，氢气抑制细菌内毒素、伴刀豆凝集素A和右旋糖酐硫酸酯钠等诱导的各类炎症反应，对许多疾病过程中组织炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素1β和白细胞介素6等表达和水平具有抑制作用。

大多数超氧阴离子活性氧来自线粒体，在SOD催化下，这些超氧阴离子自身反应变成氧气和过氧化氢，谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶能把过氧化氢转化为氧气和水。超氧阴离子和过氧化氢这些活性氧在细胞凋亡、增殖和分裂等核心细胞生物过程都发挥关键作用。一氧化氮活性氧作为神经递质和信号分子对中枢神经系统功能和血管张力调节等生理功能中发挥重要作用。但是强活性活性氧羟基自由基能和核酸、脂类和蛋白等生物分子恣意发生非特异性反应，导致这些分子被破坏，产生氧化损伤。羟基自由基本身是来自上述功能活性氧超氧阴离子和过氧化氢的衍生物，在铁等金属离子存在情况下，金属离子与这些活性氧发生芬顿反应，能产生这种活性更强的毒性自由基。强毒性自由基是氧化损伤发生的根源和基础，选择性中和这些毒性自由基的选择性抗氧化是减少氧化损伤的重要途径。氢气能选择性中和强毒性自由基的选择性抗氧化作用是氢气治疗疾病的核心基础。

大脑耗氧量高，自身抗氧化物质相对缺乏，因此对氧化应激更敏感。神经元属于终末细胞，产生后能众生存活难以更新，长寿命神经细胞容易积累氧化损伤。事实上，活性氧确实在帕金森病、阿尔茨海默氏症、亨廷顿病和多发性硬化等许多神经系统疾病病理生理过程中具有重要作用。活性氧诱导线粒体损伤和帕金森病、阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的启动关系密切。神经炎症反应是许多神经元改变的早期病变，这些疾病可能是感染、创伤、中毒和自身免疫反应等引起。免疫反应导致广泛神经炎症反应，是中枢神经系统自我保护机制，但是过度炎症反应可以造成组织损伤。小胶质细胞是中枢神经系统组织的固有免疫细胞，在炎症反应时激活，激活的小胶质细胞能产生细胞炎症因子。中枢神经系统存在血脑屏障，被认为属于免疫豁免器官，但是一些细胞炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素6和趋化因子CCL2等也能从血液跨越血脑屏障进入大脑，最近研究甚至发现外周巨噬细胞能侵入中枢神经系统。这种氧化应激和炎症反应的交互作用可能是神经退行性疾病发生的关键因素。氢气具有抗氧化和抗炎症作用，可以从氧化和炎症两个角度对这些中枢神经系统疾病发挥作用。

一、给氢气方法

给氢气方式有许多，基本方法有三类，一是呼吸氢气，二是喝氢水，三是注射氢水。应该根据不同疾病选择不同的给氢方法，呼吸是气体给药的首选方式，采用呼吸的办法能达到比较理想的血液氢气浓度，呼吸系统疾病更应首选呼吸途径。但是呼吸途径对技术和安全性有比较高的要求。从氢气具有可燃性（空气4.7%）角度考虑，日本学者一般认为呼吸氢气浓度应该限制在4%以下。研究发现，呼吸氢气对多种器官组织缺血再灌注损伤和移植损伤具有治疗作用。饮用氢水（饱和浓度为1.6ppm）比呼吸氢气更安全更方便，最早报道是太田教授小组采用饮用氢水治疗APOE基因敲除小鼠动脉硬化，这种动物会自发产生动脉硬化，从出生开始饮用氢水能避免动脉硬化发生，主动脉氧化应激也明显缓解。Nagata等报道饮用氢水能缓解慢性束缚应激导致的学习记忆能力下降。更多研究证明饮用氢水对许多大脑等器官氧化应激有改善作用，日常饮用氢水能减少生活方式相关疾病的风险。呼吸氢气和饮用氢水可能存在不同的作用方式，最近研究发现两种方式在信号通路和基因表达方面都存在不同效果，这说明呼吸和饮用两种方式产生的作用不同，或者说各有价值。注射氢水也是安全的给氢方式，而且能进行损伤局部应用。研究发现，采用注射氢盐水的方法和呼吸氢气的效果类似。另外补充产氢气细菌或激发肠道细菌活性也能增加肠道产氢气能力发挥作用。例如服用少量乳果糖能促进肠道细菌产生大量氢气发挥治疗作用。

二、氢气对脑血管疾病的治疗作用

脑缺血和蛛网膜下腔出血是最常见的脑血管疾病，发生后会出现严重氧化和炎症损伤。许多研究提示氢气对治疗这些脑血管疾病具有作用。全球每年有大量脑血管病患者，2013年大约每十万人有110人死于脑血管病。组织缺血再灌注损伤能加重缺血后组织损伤，是脑血管病非常重要的共同病理生理学基础。研究证据表明氢气对这类脑组织损伤具有治疗作用。Ohsawa等2007年率先报道呼吸氢气能显著抑制脑组织缺血再灌注损伤，同时抑制氧化应激，8-OHdG和4-HNE等氧化指标明显下降。令人惊叹的是，氢气比自由基清除剂依达拉奉更好，这是唯一被批准用于急性脑缺血的抗氧化药物。Nagatani等报道呼吸氢气能提高全脑缺血小鼠存活率从8.3%到50%。这些作用都伴随脑组织氧化指标8-OHdG、4-HNE和丙二醛下降。氢气也能在缓解脑水肿的同时减少纹状体和顶叶皮层脑组织间隙血清白蛋白水平，说明氢气能保护脑损伤时血脑屏障的破坏。黄等报道，腹腔直接注射氢气（和氢气盐水）能提高心脏骤停导致的兔存活率下降，改善动物神经功能，减少脑神经损伤和细胞凋亡。氢气水也能减少血浆和脑海马组织中8-OHdG和丙二醛水平，同时提高SOD和过氧化氢酶活性。注射氢水能减少大鼠脑缺血再灌注后组织炎症因子增加。脑缺血再灌注可以通过线粒体功能紊乱通透性增加导致神经元死亡。氢气生理盐水注射不仅能减少减少脑组织损伤，而且线粒体肿胀和线粒体膜电位破坏。临床研究提示静脉注射氢气溶液对急性脑缺血和使用溶拴药物患者是安全的。MRI结果提示，氢水联合依达拉奉应用对脑干缺血有治疗作用。

蛛网膜下腔出血一般比较严重，容易导致患者死亡。统计表明，蛛网膜下腔出血死亡率大约50%，幸存者大约30%有严重后遗症。尸体解剖结果显示大约5%的患者属于颅内血管瘤破裂导致。氢气呼吸对大鼠蛛网膜下腔出血导致的脑水肿、血脑屏障破坏、神经元凋亡和神经功能下降有治疗作用，这些作用和氧化损伤减少有关。注射氢水能减少蛛网膜下腔出血导致的脑损伤，邵安文等报道，氢气生理盐水对减少蛛网膜下腔动物神经行为学改善，部分是通过抑制NF-κB通路和NLRP3炎症小体通路等炎症信号通路，减少了脑组织炎症反应。

文中没有关于脑实质出血的研究内容，其实这方面也有一些研究，主要来自美国罗马琳达大学张和教授实验室，而且2012年还发表一篇氢气通过影响肥大细胞激活治疗脑出血脑损伤保护的研究。过去他们也曾经报道过高糖诱导脑缺血后出血转化的研究。

三、氢气对神经退行性疾病的治疗作用

随着年龄的增加，神经退行性疾病越来越多，人口老龄化必然会产生神经退行性疾病患者数量的增加，这已经成为一个社会现实问题。氧化应激和炎症反应是帕金森病、老年性痴呆等神经退行性疾病的基本病理生理过程（是不是感觉所有疾病都是这样？），许多研究提示，氢气对神经退行性疾病有治疗作用，能改善老年人生活质量。黑质多巴胺神经元病理变化导致中枢运动系统功能障碍是帕金森病的典型特征，帕金森病患者黑质组织蛋白、脂类和核酸氧化损伤明显增加，内源性抗氧化物质如谷胱甘肽水平下降，但是抗氧化治疗并不能产生明显效果。随着年龄增加，帕金森病发病率快速增加，每10万50-59岁人大约17.4人发病，70-79岁会增加到93.1人，每个人一生的患病几率是1.5%。神经毒剂6羟基多巴和MPTP能通过提高活性氧产生选择性破坏多巴胺神经元，经常作为制备动物帕金森病模型的药物，Fu等报道，饮用50%饱和的氢水能预防动物帕金森模型6羟基多巴纹状体注射导致的黑质纹状体神经退行性改变，甲基安非他命诱导的行为学改变和酪氨酸羟化酶免疫组织化学染色结果证明，氢水可以明显预防多巴胺神经元的丢失和功能下降。Fujita等报道，饮用氢水减少急性和慢性MPTP处理引起的动物黑质多巴胺神经元丢失。MPTP诱导黑质纹状体8-OHdG和4-HNE增加，氢水可以减少这些氧化产物和超氧自由基水平。一项针对帕金森病的RCT临床研究已经发表，给帕金森患者连续48周每天饮用1升氢水，帕金森病统一评分量表结果表明，饮用氢水能明显改善帕金森患者生活质量，对照组患者病情继续恶化。

年龄是老年性痴呆的明确危险因子，异常折叠蛋白如β淀粉样蛋白和tau蛋白积聚可以导致脑组织氧化和炎症损伤，这些损伤进一步造成神经元能量代谢障碍和突触功能紊乱。65岁以上年龄每增加5岁，老年性痴呆发病率增加一倍。65岁以上人口中，每10万人大约有1275人被诊断为老年性痴呆，85岁以上人口，患者数量增加三倍。孙的实验室报道，脑室注射β淀粉样蛋白老年性痴呆动物模型，氢气生理盐水注射可以改善动物学习记忆能力、组织学和炎症反应等改变，可以降低LTP、氧化应激和炎症因子等指标。

四、氢气对新生儿脑损伤的治疗作用

新生儿和婴儿脑损伤是导致新生儿死亡的重要原因，也是产生神经损伤后遗症如自闭症、脑瘫和精神障碍等的重要因素。新生儿和婴儿脑损伤最常见的因素是脑缺血缺氧，这种疾病可以导致患儿死亡和严重神经功能障碍。脑缺血发生的几率每10万个新生儿大概有250人，目前对这种疾病没有特异性治疗手段，因此寻找合理的治疗方法对提高新生儿生存率和减少神经功能后遗症十分重要。氧化损伤和炎症反应也是新生儿脑缺血的病理生理学基础，这些因素可以导致脑神经元发生凋亡和坏死。蔡建美等报道呼吸氢气能减少新生儿脑缺血缺氧导致神经细胞丢失、细胞凋亡和氧化应激。进一步研究发现，注射氢气生理盐水能改善新生儿脑缺血缺氧后5周行为学异常。Domoki等报道，氢气能减少猪新生儿脑缺血缺氧后大脑皮层、海马、基地神经节和小脑神经元丢失。许多研究发现，不成熟脑损伤有效的治疗方法无法延续到成年动物阶段。但是氢气对新生儿脑缺血缺氧损伤的治疗效果可以持续到成年。

Mano等报道，氢水对孕鼠子宫缺血再灌注诱导的7天胎龄胎儿脑海马损伤具有保护作用，经过治疗的胎儿出生后脑组织氧化损伤指标下降。最近研究提示，麻醉药对幼年大脑可产生长期病理影响，FDA专门发布了关于儿科吸入和静脉注射麻醉剂使用安全性的倡议，并推动学术和临床研究关注这一问题。最近一项研究发现，七氟醚能诱导小鼠新生儿产生社会行为学异常，出现自闭症的表现，但是针对这一问题并没有有效治疗方法。Yonamine等最近研究发现，同时使用七氟醚和氢气能抑制七氟醚导致的大脑氧化应激、神经细胞凋亡和神经行为异常发生。更重要的是，这种效果可以持续到这些动物中雌性小鼠成年后的母性行为，说明氢气对麻醉毒性作用预防的显著性和持续性。

胎儿炎症反应综合征能引起胎儿中枢神经炎症反应，是导致严重脑损伤的重要原因，最近Nakano等报道，孕鼠饮用氢水能减少LPS注射系统炎症导致的胎儿脑损伤。组织内炎症因子、氧化损伤和小角质细胞激活等异常改变都受到明显抑制。这些结果提示，氢水对围产期炎症反应是一种潜在的治疗工具。

五、氢气对其他神经损伤的治疗作用

视网膜缺血是视觉损伤和致盲的常见原因，在细胞水平上，缺血视网膜损伤涉及到能量代谢障碍和谷氨酸释放导致的神经元去极化、钙离子内流和氧化应激等一系列过程。Oharazawa等报道氢水滴眼能缓解眼压升高导致视网膜缺血再灌注损伤，同时发现视网膜组织中羟基自由基、细胞凋亡和氧化应激等均下降。Kikkawa等报道，氢气能保护抗环霉素A和顺铂诱导的体外培养的耳蜗组织氧化应激损伤，提示氢气能保护内耳损伤。噪声能诱导动物和人听力减退，主要是可以导致听毛细胞过度刺激发生氧化损伤和细胞死亡，最近研究发现氢气生理盐水能对抗噪声引起的豚鼠听力减退，氢气能通过减少氧化损伤减少噪声引起的听毛细胞丢失。

脑外伤和脊髓损伤能导致神经细胞损伤和运动功能障碍，Ji等报道氢气能保护脑外伤引起的脑神经元丢失，呼吸氢气能抑制脑外伤后脑组织氧化损伤，提高脑组织内源性抗氧化酶活性。腹腔注射氢气生理盐水也能对脑外伤导致的氧化损伤具有缓解作用。Dohi等报道，饮用氢水能减轻脑外伤后脑组织水肿，阻断脑内病理蛋白的表达。有报道发现，呼吸氢气和饮用氢水能保护兔脊髓缺血再灌注损伤，同时能减少组织氧化损伤和炎症反应。类似结果在大鼠脊髓缺血再灌注损伤也被证实，注射氢气生理盐水能减少脊髓星形角质细胞激活，提高运动功能。氢气治疗能保护脓毒症和LPS诱导的脑炎症损伤，也能减少一氧化碳中毒后脑损伤。

（其他神经损伤方面，最近中国学者蒋春雷等发现氢气对大鼠抑郁症具有治疗作用，曹莉等发现氢水对多发性硬化具有治疗作用。这都是该领域非常重要的研究进展。因为刚刚发表，该综述没有包括。）

六、氢气治疗作用的分子机制

氢气治疗疾病的理论基础是氢气的选择性抗氧化和抗炎症作用，但是这只是证据层次上的机制，并没有对氢气作用内在故事的清楚阐述。从证据角度，氢气的效应非常广泛，有大量证据说明氢气可以减少急性组织损伤时的毒性自由基和炎症反应。

呼吸氢气和注射氢气生理盐水都可以在大脑内检测到氢气水平增加。饮用氢水在脑内氢气水平相对呼吸氢气较低，但是奇怪的是饮用氢水对动物帕金森病的治疗效果比呼吸更理想，可能是饮用氢水可以通过影响胃肠道内分泌发挥作用。Sato等曾经报道，饮用氢水能减少转基因衰老动物维生素C缺乏导致的大脑内超氧阴离子自由基的产生，这种动物不能自身合成维生素C。维生素C缺乏并持续饮氢水33天后，大脑切片体外缺氧再复氧引起的超氧阴离子自由基产生减少27.2%。这说明氢气能减少组织最基本自由基的产生。考虑到氢气不可能在组织内长期存在，这种作用不可能是氢气的直接效应。饮用氢水启动抗氧化应激的适应性抗氧化反应可能是产生这种作用的基础。也就是说，氢气可能对机体可以产生长期持续的影响。Kawamura等报道，呼吸氢气能减少呼吸高氧导致的肺组织氧化损伤，诱导增加组织内血红素加氧酶1水平。血红素加氧酶1是一种热休克蛋白，能将血红素代谢成为一氧化碳、铁离子和胆绿素。调节这种蛋白基因表达的转录因子包括Nrf2。血红素加氧酶1参与细胞抗氧化应激，具有神经保护作用，血红素加氧酶1基因缺陷容易发生老年性痴呆和帕金森病。许多研究证明，血红素加氧酶1和其催化产物和脑缺血损伤关系密切。在Nrf2基因敲除动物，呼吸氢气无法对高氧诱导的肺损伤产生保护作用，也无法诱导血红素加氧酶1表达，说明这种内源性抗氧化系统在氢气抗氧化中的重要性。另外有报道提出，来自肠道细菌产生的氢气和氢气生理盐水也能通过激活Nrf2产生神经保护作用。（私下了解，有学者发现这个Nrf2系统似乎和氢气的效应关系不大。有的文章为了自洽，放弃原则的情况也有可能，不必要过于迷信文字）。

最近研究发现，饮用氢水能保护内毒素或细胞因子诱导小胶质细胞活性氧的产生，减少内毒素诱导小胶质细胞的神经毒性。大多数炎症疾病模型中，氢气可以通过减少许多炎症相关分子如NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、CCL2、干扰素γ和细胞粘附分子等的表达，发挥抗炎症作用。

大脑神经炎症反应可能主要来自小胶质细胞激活，激活的小胶质细胞能产生促炎症因子和活性氧。有研究发现，血红素加氧酶1和其代谢产物一氧化碳能抑制小胶质细胞激活，减少炎症因子和活性氧的产生。

Matsumoto等报道，饮用氢水能促进帕金森动物胃肠细胞释放饥饿素，有意思的是，氢水的神经保护作用可以被饥饿素受体阻断剂和饥饿素释放抑制剂消除。饥饿素是一种来胃肠道细胞分泌的激素，能刺激生长激素的分泌和增加食欲。在大脑黑质内多巴胺神经元细胞上也表达饥饿素受体。饥饿素能通过抑制小胶质细胞激活保护帕金森时多巴胺神经元。这些研究提示，胃肠道细胞来源的饥饿素可能是氢气治疗帕金森产生神经保护的重要介质。目前认为，氢气主要是通过激活抗氧化通路，产生对抗炎症反应的作用，大脑内抑制小胶质细胞激活是产生抗炎症的关键步骤。考虑到氢气分子是没有极性的最小分子，很难与其他生物分子结合，产生这些生物学效应的分子细节仍然是氢气医学领域的最大谜团。

结论：虽然神经疾病通常无法治愈，但大量研究提示氢气对多种神经系统疾病具有潜在的预防、治疗和缓解作用。更重要的是，氢气是一种没有毒性的天然小分子，非常容易获取和使用，给氢气的临床试验带来了非常便利的条件。但是对不同疾病可能有不同的理想使用氢气的方法，有的饮用氢水比较理想，有的呼吸更好，也有的可能需要注射或局部使用，这些问题都必须用科学研究来解决。当然，对氢气效应分子基础的阐述才是促进氢气医学发展的最关键因素。🎡